[发明专利]3;5-二取代甲基吡唑并[1;5-a]嘧啶-7-酚盐类似物和衍生物制备方法和用途

说明书

本发明的目的是提供一种3‑(2,4‑二氟苯基)‑5‑取代‑2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑酚盐类衍生物和类似物，具有下列结通式或前药，并提供它们的制备和药理活性实验方法及药理活性，作为抗菌和抗真菌活性的发现，药物化学研究和制备方法和该类化合物作为抗菌和抗真菌等疾病药物的应用。其结构式I中R和M⁺定义见说明书。本发明所述的结构式I,3‑(2,4‑二氟苯基)‑5‑取代‑2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑酚盐类衍生物和类似物，包括与其它已知的抗菌和抗真菌药物配伍使用、包括对细菌感染伴随各种并发症的治疗药物配伍使用，如炎症、病毒及免疫系统疾。

技术领域

本发明涉及3-(2,4-二氟苯基)-5-取代-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚盐类似物和衍生物作为抗菌和抗真菌活性的发现，药物化学研究和制备方法。本发明还涉及该类化合物作为抗菌和抗真菌等疾病药物的应用。

背景技术

由于大量抗菌药品滥用，所用有效的抗菌药物都有可能出现耐药菌株,对多种抗菌药物呈现耐药性,如产生了称之为“超级细菌”的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐万古霉素肠球菌（VRE ）等。感染“超级细菌”的蔓延已构成对人类健康的严重威胁，因此研发出新的对耐药菌具有活性的抗菌药已经是迫在眉睫。

检索全部文献，还没有发现有关3-(2,4-二氟苯基)-5-取代-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚盐类具有抗菌和抗真菌活性用途的报道。其它不同结构，只是在结构母核具有相似性的化合物所发明的生物活性研究专利有：WO 2008062026、EP 2086947和US20130252951，这些专利所发明化合物与本发明化合物结构不同，只是在母核结构具有相似性，其生物活性及应用适应症也是与本发明无关，它们都是用于抗炎治疗；US 20160022742所发明化合物与本发明化合物不同，只是在母核结构具有相似性，其生物活性及应用也是与本发明无关，是用于肝功能紊乱治疗。

综上所述，迄今为止检索全部文献，在化学结构、合成和治疗作用应用方面，本发明以结构通式I所表示的化合物结构3-(2,4-二氟苯基)-5-取代-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚盐类衍生物和类似物、这些化合物的抗菌和抗真菌生物活性应用的专利发明和文章还没见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-(2,4-二氟苯基) -5-取代-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚盐类衍生物的化学合成与制备，具有下列结通式及前药，并提供它们的制备、药理活性实验方法及药理活性应用。

本发明的目的是这样实现的，其分子式结构如下：

其中结构式I所述的M⁺为：Li⁺、K⁺、Na⁺、Ca⁺/2, Mg⁺/2, Cu⁺/2和 Fe⁺/2之一，可通过杂环酚羟基和各种碱及碱金属反应成盐，例如金属Li、金属Na、金属K、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱、有机碱形成酚盐或复盐；结构式I所述含有氮原子具有碱性可通过和酸，如盐酸、硫酸、硝酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等反应形成无机酸盐、有机酸盐或复盐。

其中结构式I所述的3-(2,4-二氟苯基)--5-取代-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚盐类衍生物和类似物，结构式I所述的 R为H、任意取代的芳环基、脂环基和/或芳环与脂环稠合组合基，可为结构式II中取代基1、2、3、4、5、6、7、8和9之一，其中化学结构8和9芳环所稠脂环为三碳、四碳或五碳脂环。