[发明专利]一种(2，6‑二氯‑4‑胺基)‑a‑(4’‑氯苯基)苯乙腈的还原方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的还原方法，属于兽药原料药中间体合成技术领域。

【背景技术】

鸡球虫病是由一种或多种艾美耳属球虫寄生于鸡的肠道不同部位所引起的以腹泻、血便、生长迟缓、饲料转化率降低、死亡为特征的寄生虫性疾病，每年全世界因该病造成的损失高达80亿美元(Allen P C，Fetterer R H，Clin Microbiol Rev，2002，15(1)，58-65.)。因球虫在鸡体内发育的复杂性和特殊性，使得球虫的免疫性较其他生物的免疫性更为复杂，在养鸡生产中球虫疫苗因其稳定性差、弱毒返强等原因而受到限制，因此防治鸡球虫病仍以化学药物为主。地克珠利属三嗪苯乙腈化合物，该药1986年由比利时杨森公司研制开发，目前已在美国、德国等40多个国家上市，我国于1997年获准生产，现在已有多家工厂生产，推荐剂量为1mg/kg，是目前用药浓度最低的一类抗球虫药。地克珠利是化学合成药中最优秀的一类，具有广谱、高效、低毒的特点。地克珠利可能影响球虫核酸的合成，它可允许裂殖体与小配子体核的正长生长与分裂，但却阻止其进一步分化，使得裂殖生殖或配子生殖不能正常完成，其抗球虫活性既可表现在无性生殖阶段，也可表现在有性生殖阶段。

国内有多家科研单位和生产厂家进行了地克珠利的合成研究，普遍以2,6-二氯对硝基苯胺为起始原料制备地克珠利(王加旺等现代化工，1993，3，50。)(曹炜，沈德隆，饲料工业，2004，25(8)，11。)，其合成路线如下：

其中关键的一步反应是(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈通过还原反应合成(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈。该反应涉及选择性还原芳香族硝基化合物为氨基化合物，经典的还原方法是利用低价金属盐如氯化亚锡或单质金属粉末如铁粉，锌粉还原硝基，该方法简单适用，但生产过程中产生大量金属盐的固体废渣而逐渐被淘汰。

另一经典的还原方法是用贵金属如铂，钯负载在活性碳上作为催化剂，通过催化氢化还原硝基，该方法清洁环保，但由于底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的苯环上有氯原子，反应同时会脱除氯原子而影响产物质量；最近威海普瑞森医药技术开发有限公司公开了一种利用低价硫化合物如保险粉作还原剂还原硝基的方法(李光跃，李伟，孙超，CN104447597A，2015-03-25)，该方法报道收率可达80.7％，由于该反应需用20％的NaOH溶液高温回流反应，可能引起底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的腈基水解而变成羧酸钠盐，而降低收率。

目前，清洁绿色选择性地还原芳香硝基化合物为芳香氨基化合物一直是合成化学家孜孜以求的任务，研究的重点在于利用非贵金属做催化剂，选用合适还原剂(含氢或储氢原料)在温和条件下实现该反应。美国加州大学Fabrice G教授利用纳米技术将ppm级金属钯负载于纳米铁上制成催化剂，选用钠硼氢为还原剂实现室温水溶液中将芳香硝基化合物还原为氨基化合物(Jie F，Sachin H，Fabrice G，Bruce H L，Angew Chem Int Ed，2016，55(31)，8979-8983。)(Christopher M G，Michael P，Christian R，Marian L，Sachin H，Bruce H.L，Fabrice G，Org Process Res&Dev，2017,21(2),247-252.)。水合肼也是优秀的储氢原料，其热分解产物主要是氨气和氮气，氢气较少，中科院大连化学物理研究所张涛研究员发现铁基催化剂可实现水合肼高选择性裂解为氮气和氢气(Zheng M,Cheng R,Chen X,Li N,Li L,Wang X,Zhang T.International Journal of Hydrogen Energy,2005,30:1081-1089.)(Zheng M，Chen X，Cheng R,Li N,Sun J,Wang X,Zhang T,Catal Commun，2006，7，187-191)。日本富士胶卷公司科学家Hiroshi，Y利用三氯化铁负载的活性炭为催化剂，水合肼为还原剂实现了含巯基的芳香硝基化合物还原反应(Hiroshi Y，Hideto M，US20050283024A1，2005，12，22)。国内也有利用水合肼还原芳香硝基化合物的报道(吕荣文等，染料与染色，2005，42(3)，43)。