[发明专利]胃泌酸调节素（OXM）类似物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及胃泌酸调节素(OXM)类似物及其应用。

背景技术

代谢综合征的病因是蛋白质、脂肪及碳水化合物等多种物质的代谢异常。营养过剩、体力活动减少等会导致肥胖以及肥胖相关疾病，如糖尿病等。近年来，2型糖尿病、血脂代谢异常的发病率日益增高。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种葡萄糖依赖性肠促胰岛素激素。它可以激动GLP-1受体(GLP-1R)，发挥降糖作用。最显著的功能是促进β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞的数量，同时还能避免糖尿病治疗中经常发生的低血糖风险，在糖尿病治疗领域有广阔的应用前景。

胰高血糖素(GCG)能够与存在于靶细胞膜上的胰高血糖素受体(GCGR)特异性结合，活化腺苷酸环化酶，然后第二信使cAMP活化磷酸化酶，促进分解代谢。胰高血糖素能促进肝糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高；促进脂肪分解和脂肪酸氧化；加速氨基酸进入肝细胞，发挥产热作用，具有很好的减肥和食欲抑制作用。

胃泌素调节素(Oxyntomodulin，OXM)是小肠L细胞分泌的37个氨基酸组成的多肽，包含胰高血糖素的全部29个氨基酸序列和C端延伸的8个氨基酸部分，肽序为：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA。OXM能够同时激活GLP-1R和GCGR，具有一定的减肥降糖效果。OXM与单纯的GLP-1R激动剂相比，干预体重、调节脂质代谢、改善糖耐量的效果较好，但降血糖活性相对较弱。

因此，本发明合成了一类C端肽序改造的OXM类似物，通过杂合GLP-1、艾塞那肽(exenatide)和利西拉来(lixisenatide)等多肽的部分C端肽序结构，增强肽链对GLP-1R亲合力，提高对GLP-1R的激动活性，并保持适度的GCGR激动活性，从而得到降糖活性和减肥效果俱佳的多肽化合物。

发明内容

本发明涉及一类OXM类似物。其具体通式为

一种含有式I(SEQ.ID NO：1)结构的胃泌酸调节素(OXM)类似物，其序列为：

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa1-Asn-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Z(SEQ.ID NO：1)式I

其中取代的氨基酸可选自式I肽序的下列位置的一个或多个氨基酸：

Xaa1：Met或Lys；

Xaa2：Thr或Gly；

Xaa3：Lys，Val或Gly；

Xaa4：Arg，Lys或Pro；

Xaa5：Asn，Gly，Lys或Ser；

Xaa6：Arg，Lys或Ser；

Xaa7：Lys，Gly或Asn；

Xaa8：Lys，Ala或Asn；

Xaa9：Pro，Lys或Asn；

Xaa10：Pro，Lys或Ile；

Xaa11：Pro，Lys或Ala；

Xaa12：Ser或Lys；

Z：Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH₂或NH₂。

本发明涉及具有如下序列的OXM类似物，其序列为：

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-NH₂(SEQ.ID NO：2)；

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Val-Lys-Gly-Arg-NH₂(SEQ.ID NO：3)；