[发明专利]高效液相色谱法测定盐酸齐拉西酮中间体化学纯度的方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种液相色谱分析方法，具体涉及一种分离盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的分析方法。

背景技术

齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，对多巴胺D₂、D₃、5-羟色胺5HT_2A、5HT_2C、5HT_1A、5HT_1D、α₁-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对多巴胺D₂、5HT_2A、5HT_1D受体具有拮抗作用，对5HT_1A受体具有激动作用，能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，临床用于治疗精神分裂症。盐酸齐拉西酮中间体的化学名为3-（1-哌嗪基）-1,2-苯并异噻唑盐酸盐，分子式C₁₁H₁₄ClN₃S。其化学结构式为：

。

在合成盐酸齐拉西酮的过程中，需要控制一些关键中间体的纯度，以减少副反应的发生和杂质的生成，从而提高产物收率和纯度。合成该化合物涉及的有关物质有2个，分别为有关物质A和有关物质B，结构式分别为：

，

有关物质A有关物质B。

对盐酸齐拉西酮中间体的化学纯度进行控制，在终产品盐酸齐拉西酮的合成及其质量控制方面具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分离测定盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的高效液相色谱分析方法，从而保证盐酸齐拉西酮中间体的化学纯度，减少副反应的发生和杂质的生成，以实现其终产品原料药的质量控制。

本方法所述的用高效液相色谱法分离检测盐酸齐拉西酮中间体的化学纯度的方法，是采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以缓冲盐溶液-有机相为流动相进行梯度洗脱。

上述所说的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，色谱柱选自Apollo、Alltima或Merk等品牌。

上述所说的有机相选自以下化合物中的一种或几种：甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇、四氢呋喃等，优选乙腈或甲醇溶液。

上述所说的方法中，缓冲盐溶液选自磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、高氯酸盐，优选高氯酸盐。缓冲盐溶液的浓度为0.01～0.1mol/L，缓冲盐溶液的pH为2.0~5.0。

上述所说的方法中，流动相的洗脱梯度为：

。

本发明所述的分离分析方法，可按照以下方法实现：

（1）取盐酸齐拉西酮中间体样品适量，用高氯酸盐-乙腈（1：1）溶解样品，配制成每1mL含盐酸齐拉西酮中间体0.1～1 .0mg的样品溶液；

（2）设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，检测波长为200～300 nm，柱温：20℃~40℃；

（3）取（1）的样品溶液10～50 μl注入液相色谱仪，完成盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的分离与测定。其中：

高效液相色谱仪型号无特别要求，本发明采用岛津高效液相色谱仪：LC-20AT泵；SPD-M20A检测器；SIL-20AC自动进样器；CTO-10ASVP柱温箱；DGU-20A₃脱气机；CBM-20A控制器；

色谱柱：C18 ( Merk，250 mm×4.6 mm，5 μm)；

流动相：A相：0.05 mol/mL高氯酸钠（pH 4.5），B相：乙腈 ；

洗脱梯度：

；

流速：1.0mL/min；

检测波长：230 nm；

柱温：25℃；

进样体积：10 μL。

本发明采用C18 ( 250 mm×4.6 mm，5 μm)，高氯酸盐缓冲液-乙腈为流动相进行梯度洗脱，能够有效分离盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质，准确测定盐酸齐拉西酮中间体的化学纯度；本发明解决了盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的分离测定问题，确保了盐酸齐拉西酮中间体的化学纯度，从而保证了盐酸齐拉西酮的质量可控（结果见附图1～5）。

附图说明：

图1为实施例1时的盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质HPLC图；

图2为实施例2时的盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质HPLC图；

图3为实施例3时的溶剂HPLC图；

图4为实施例3时的盐酸齐拉西酮中间体及其有关物质的HPLC图；