[发明专利]血管内皮细胞生长因子受体拮抗肽F56的衍生物及应用

说明书

本发明提供了一种血管内皮细胞生长因子受体拮抗肽F56的衍生物及应用，本发明的血管内皮细胞生长因子受体拮抗肽F56的衍生物是在血管内皮细胞生长因子受体拮抗肽F56的结构基础上连接MIPA‑AEEA‑基团而构成的一种肽衍生物。该肽衍生物除保持F56的拮抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)与其受体1(VEGFR1)结合作用、具有抗血管生成和抗肿瘤活性外，其作用时间较多肽F56具有明显延长，可用于抗血管生成及抗肿瘤治疗。

技术领域

本发明是关于一种血管内皮细胞生长因子受体拮抗肽F56的衍生物及应用，具体地说，本发明是关于一种血管内皮细胞生长因子受体拮抗肽F56的衍生物、该衍生物的制备方法、以及该衍生物在抗血管生成及抗肿瘤治疗领域中的应用。

背景技术

恶性肿瘤的生长和转移有赖于新生血管的形成，如果没有血管的生成，肿瘤将长期处于直径小于1.5～2mm的“休眠”状态。而针对抗血管生成的治疗策略具有抗瘤谱广、不易产生耐药及药物易于到达靶部位等特点，故这一策略已被认为是肿瘤治疗的最有前景的手段之一。抗血管生成药物如VEGF抗体Avastin等已成功用于对肿瘤的治疗。目前在美国已有数十种不同类型的血管生成阻断剂处于不同的临床试验期；国内在该领域的研究与国外有较大差距，进入临床试验且具自主知识产权的血管生成阻断剂也极为有限，急需加强该领域的自主开发研究。

在众多促血管生成因子当中，血管内皮细胞生长因子(Vascular EndothelialGrowth Factor,VEGF)是公认的主要的诱导血管生成的物质，它能强烈促进血管内皮细胞的有丝分裂和新生血管形成，是肿瘤血管生成的最有效刺激因子，与肿瘤的生长发展密切相关。VEGF不但可通过表达于血管内皮细胞膜上VEGF受体VEGFR1(Flt1)和VEGFR2的结合促进内皮细胞的增殖和血管的生成，进而促进肿瘤的生长和转移，同时也可以作用于肿瘤细胞的VEGF受体，直接促进肿瘤细胞的增殖和侵袭转移因此，VEGF及其受体也成为抗血管生成的最重要靶点。

本案发明人所在课题组在前期工作中利用VEGF受体VEGFR1筛选噬菌体肽库，获得了一个具有中和VEGF活性及抑制荷瘤小鼠肿瘤生长的含12个氨基酸的多肽F56，该多肽可以通过抑血管生成而发挥抗肿瘤生长和转移作用，有潜在的临床应用前景，相关研究结果已发表在Int.J.Cancer等杂志，并已获得北京市科技进步二等奖(肿瘤细胞的VEGF自分泌及噬菌体肽库中VEGF受体阻断剂的筛选，2004)；作为成果的一部分，在2012年也获得了国家科学技术进步奖一等奖(肿瘤血管生成机制及其在抗血管生成治疗中的应用)。关于多肽F56的应用已分别获得中国发明专利权(作为VEGF受体Flt-1拮抗剂的肽，发明专利号：ZL01823615.4)及美国发明专利权(Antagonist peptides to VEGF receptor Flt-1,发明专利号：US 7,250,395B2)。

然而，虽然多肽F56在体内外实验中表现出良好的抗血管生成及抑制肿瘤生长和转移的作用，但其半衰期过短，这是将其推向临床应用所面临的重要问题。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种血管内皮细胞生长因子受体拮抗肽F56的衍生物，其作用时间较多肽F56具有显著延长。

本发明的另一目的在于提供所述F56的衍生物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供所述F56的衍生物的应用。

一方面，本发明提供了一种血管内皮细胞生长因子受体拮抗肽F56的衍生物。该衍生物是在血管内皮细胞生长因子受体拮抗肽F56的基础上连接MIPA-AEEA-基团而构成的肽衍生物，本发明中亦称其为F56修饰肽或F56修饰多肽。