[发明专利]pH敏感嵌段共聚物胶束释药量的预测方法

说明书

本发明公开了一种pH敏感嵌段共聚物胶束释药量的预测方法，该方法通过建立定量构效关系模型预测两亲性pH敏感嵌段共聚物胶束前后时期净释药量，在已知的化合物结构基础上，计算了能同时表征其拓扑结构和物化意义的嵌段单元自相关拓扑描述符，应用所建立的pH敏感嵌段共聚物胶束的药物释放行为与共聚物结构之间的定量构效关系模型，可以快速、便捷地预测相应的释药量。该方法可用于多种类的pH敏感嵌段共聚物，预测酸性条件下不同时期的释药量。本研究方法可以指导设计或改进聚合物结构来调控聚合物载药胶束的药物释放性能。

技术领域

本发明涉及生物医用高分子聚合物材料技术领域，具体涉及一种pH敏感嵌段共聚物胶束释药量的预测方法。

背景技术

两亲性共聚物自组装纳米胶束因粒径小、可调控药物的包载和释放、表面易于修饰、能提高药物表观水溶性和具有潜在的被动和主动靶向能力等优势，因此被认为是有良好应用潜力的新型抗癌药物递送系统。其中，pH刺激响应的共聚物胶束能响应病患组织处和正常组织部位的pH差异性，并有效控制药物在肿瘤部位的靶向释放。

目前，该领域已设计和制备了多种四/六臂pH敏感共聚物及其载药胶束，实验测定并评价了在不同pH环境下药物的释放性能。这些四/六臂共聚物中含有pH敏感嵌段聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯(PDEAEMA)，其侧链氨基可在酸性条件(肿瘤细胞内涵体和溶酶体pH分别为5.0和4.0～5.0)下发生质子化，嵌段水溶性增强，导致胶束溶胀，加速药物释放；而在正常组织和血液中(pH 7.4)，胶束保持完整，药物释放缓慢。而药物在酸性条件下的释放行为是关键。

共聚物载药胶束的药物释放性能与共聚物的结构和性质，如嵌段亲疏水性、嵌段长度及所占比例、交联程度等有密切关系，目前已有大量关于pH刺激响应共聚物胶束释药性能的实验研究，以及通过介观模拟直观展现胶束释药过程的模拟研究。然而，从微观分子水平上定量分析pH响应共聚物几何结构和电性因素对胶束释药性能影响的研究仍然较少。

建立定量构效关系模型(QSPR)是一种常见的研究物质微观性质的有效方法。它基于数理统计学，在研究对象的微观几何、电性因素与其宏观的性能参数之间建立数学模型。目前已有一些QSPR模型研究从不同角度探索了影响药物释放性能的因素。Kale等(ComputChem Eng,2012,39:186-198.)基于自由体积理论选取相关描述符，建立扩散模型，用于预测不同均聚物-药物体系中药物的扩散系数。Gafourian等(J Pharm Sci,2007,96:3334-51)分析了羟丙基甲基纤维素递送体系中，药物分子结构描述符对释放参数(溶蚀速率、释药百分数等)的影响。Pajander等(J Pharm Sci,2009,98:3676-90)通过调节淀粉醋酸酯的粒度制得不同剂型的缓控释材料骨架片，其介观参数和药物分子结构参数共同作为描述符，与药物释放速率建立了多个时间点的QSPR释药模型。但pH响应嵌段共聚物载药胶束具有独特的pH刺激响应释放机理，以及大的分子量和多种嵌段的特性，因此，嵌段共聚物QSPR释药模型的建立需要综合考虑这些特性。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中的上述缺陷，提供一种pH敏感嵌段共聚物胶束释药量的预测方法，该方法通过建立定量构效关系模型(QSPR)预测两亲性pH响应嵌段共聚物胶束前后时期净释药量。

本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到：

一种pH敏感嵌段共聚物胶束释药量的预测方法，所述预测方法包括下列步骤：

S1、收集不同的嵌段共聚物在酸性条件下的释药数据，经过异常值检验、正态分布检验后，作为因变量参与QSPR释药模型建模；

S2、结合pH敏感嵌段共聚物的几何结构和电性结构特点，选取若干嵌段共聚物特征种类，并计算相应嵌段单元自相关描述符，作为自变量参与QSPR释药模型建模；

S3、选择合适的变量和方程拟合方法，在数据集样本和描述符之间建立QSPR释药数学模型；