[发明专利]取代β‑环糊精稳定的泊沙康唑静脉输注液制剂

说明书

本申请是申请号为201180031488.9、国际申请号为PCT/US2011/041715、国际申请日为2011年06月24日、进入中国国家阶段日期为2012年12月25日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及泊沙康唑和络合剂的水性药物组合物。该药物组合物实现泊沙康唑的充分增溶，从而导致产品的保质期改进以及注射至静脉或静脉滴注管期间沉淀的可能性降低。

本发明还涉及使用所述药物组合物治疗和/或预防真菌感染的方法。

背景技术

美国专利Nos. 5,703,079和5,661,151（参见第69列，实施例24）公开了泊沙康唑，一种广谱抗真菌剂，其结构如下所示：

。

美国专利Nos. 6,958,337公开了泊沙康唑的结晶形态。美国专利申请20060160823记载了一种由可注射混悬剂构成的制剂。美国专利Nos. 5,972,381和5,834,472公开了泊沙康唑的固体制剂（胶囊/片剂）。

默克公司（前身为Schering Corporation，Kenilworth, N.J.）在美国上市了商品名为NOXAFlL™的口服混悬剂（40 mg/ml）形式的泊沙康唑。NOXAFIL™（泊沙康唑）被用于预防13岁及13岁以上的患者中的侵袭性曲霉菌和念珠菌感染，这些患者由于严重免疫功能低下而患这些感染的风险高，如患有移植物抗宿主病（GVHD）的造血干细胞移植（HSCT）接受者或患有化疗引起的长期中性粒细胞减少症的血液恶性肿瘤患者。NOXAFIL™（泊沙康唑）也用于治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难于治愈的口咽念珠菌病。

泊沙康唑是一种弱碱性、差水溶性药物，具有差生物利用度和可变吸收。在中性和碱性水溶液中泊沙康唑具有小于1 μg/mL的溶解度。虽然在酸性条件下溶解度增加（例如，在pH = 3时为3 μg/mL和在pH = 1时为0.8 mg/mL），但是为满足计划的每日静脉剂量（大于100 mg）需要溶解度更显著的增加。

因此，为患者提供一种静脉输注液制剂来提高泊沙康唑的生物利用度将是有利的。可注射制剂还实现了对不能给予口服剂型的患者（如吞咽困难或昏迷的患者）的给药。当然，任何这种静脉制剂必须在产品的保质期内显示化学和物理稳定性。

发明内容

发明概述

在一些实施方案中，本发明涉及用于静脉内给药的药物组合物，其包含：

泊沙康唑或其药学上可接受的盐；及，

改性β-环糊精，

在水溶液中，其中所述组合物的pH为约2.0至约3.5。

在进一步的实施方案中，所述改性β-环糊精包括磺丁基醚-β-环糊精。

在进一步的实施方案中，所述组合物进一步包含一种螯合剂。

在进一步的实施方案中，所述药物组合物包含泊沙康唑游离碱，所述改性β-环糊精包括磺丁基醚-β-环糊精，所述螯合剂包括EDTA，并且其中所述pH为约2.3至约3.0。

在进一步的实施方案中，泊沙康唑游离碱的浓度为约14至约22 mg/ml，磺丁基醚-β-环糊精的浓度为约350至约450 mg/mL，并且EDTA的浓度为约0.1至约0.3 mg/mL。

在进一步的实施方案中，泊沙康唑游离碱的浓度为约18 mg/mL，磺丁基醚-β-环糊精的浓度为约400 mg/mL，并且EDTA的浓度为约0.2 mg/mL。

在进一步的实施方案中，向患者输送200 mg泊沙康唑的所述组合物的剂量的给药导致约1176至约18375 ng/ml的C_max以及约21,600至约33,750 hr*ng/ml的AUC_最终。

在进一步的实施方案中，向患者输送200 mg泊沙康唑的所述组合物的剂量的给药导致约1470 ng/ml的C_max以及约27,000 hr*ng/ml的AUC_最终。

在进一步的实施方案中，所述用于静脉内给药的药物组合物包含如下的成分和各自的含量：