[发明专利]25‑羟基‑维生素D3用于影响人肌肉生理学的用途

说明书

本申请是申请日为2009年2月12日，申请号为“200980105249.6”， 题名为“25-羟基-维生素D3用于影响人肌肉生理学的用途”的发明申请的 分案申请。

发明领域

本发明涉及25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇(calcifediol)，25-OH D3)用于提高肌肉强度、肌肉功能或二者的用途。维生素D(胆钙化固醇 (cholecalciferol)和/或麦角钙化醇(ergocalciferol))可任选地与25-OH D3一 起使用。

发明背景

维生素D(例如麦角钙化醇和胆钙化固醇)是由其生物活性定义的一 组脂溶性化合物。维生素D缺乏在儿童中引起佝偻病，在成年人中引起骨 软化症。但是，在数月慢性摄入多于100倍推荐每日允许量(即5-15μg 或200-600IU维生素D)后可能发生毒性。对维生素D而言，“毒性阈值 是每日500到600mcg/kg体重。通常，成年人不应长期消耗多于RDA的 三倍”(Garrison&Somer，The Nutrition Desk Reference，Third Ed.，McGraw- Hill，pg.82，1997)。在大于375nmol/L 25-羟基维生素D的血浓度下可发生 血钙过多。更近来地，安全的维生素D上限水平被鉴定为至少250μg/天 (10’000IU)(Hathcock等，Am.J Clin.Nutr.85：6-18，2007)。这样的膳食补 充剂的摄入已显示导致约200nmol/L 25-羟基维生素D3的血浓度。

维生素D是一种激素原，其必须在肝中被羟基化，产生25-羟基维生 素D(麦角钙化固醇，25-OH维生素D；25-OH D)，其随后在肾和其它 组织中经历另外的羟基化，产生维生素D的活性激素形式——1，25-二羟基 维生素D。1，25-二羟基维生素D被释放进血液中，与维生素D结合蛋白(DBP)结合，并被转运至目标组织。1，25-二羟基维生素D和维生素D受体 之间的结合允许复合物在细胞核中发挥转录因子的作用。

维生素D缺乏可促进骨的再吸收。其也可调控心血管、免疫和肌肉系 统的功能。流行病学研究发现了维生素D摄入及其对血压或葡萄糖代谢影 响之间的关联。维生素D的活性受甲状旁腺激素的负反馈控制。

维生素D和25-OH D3二者过去均作为药物被施用。维生素D当然是 可广泛获得的，25-OH D3之前在美国由Organon USA以名称 ″CALDEROL"出售，但是现在在FDA的停止供应的药品(discontinued drug) 列表上。其为含有玉米油和25-OH D3的明胶胶囊。

25-OH D3的液体形式目前在西班牙由FAES Farma以名称 ″HIDROFEROL"在油性溶液中出售。

维生素D和25-OH D3的组合已经在动物饲料中使用。用于饲料中的 25-OH D3可以从DSM以名称"ROVIMIX HY-D"商业获得。

Tritsch等(US 2003/0170324)公开了一种饲料预混物组合物，其至少包 含以5％和50％(wt/wt)之间的量溶于油中的25-OH D3，和抗氧化剂、包封 25-OH D3和油微滴的试剂，和营养添加剂(例如维生素D3)。预混物可 以被添加至家禽、猪、狗或猫的食物。该组合物使25-OH D3稳定化以抵 挡氧化。

Simoes-Nunes等(US 2005/0064018)公开了向动物饲料添加25-OH维生 素D3和维生素D3的组合。具体地，向猪饲料中添加约10μg/kg到约 100μg/kg的25-OH维生素D3和约200IU/kg到约4,000IU/kg的维生素 D3。这种添加促进猪的骨强度。

Stark等(US 5,695,794)公开了对家禽饲料添加25-OH维生素D3和维 生素D3的组合，来改善胫骨软骨发育不良的影响。

Borenstein等US 5,043,170公开了维生素D3和1-α-羟基胆钙化固醇或 1α，25-羟基胆钙化固醇的组合用于在下蛋的母鸡和老母鸡中改善蛋强度和 腿强度。

Chung等，WO 2007/059960公开了用含维生素D3以及25-羟基维生 素D3的膳食饲喂的母猪(sow)具有改善的一般健康状态、身体轮廓(body frame)、产仔数和健康和其它生产参数。还公开了25-OH D3人食物补充 剂，但是其剂量范围(5-15微克/kg体重)非常高，等于每人300-900微克 的极高的每日剂量。