[发明专利]一种pH控制识别肿瘤细胞的光敏剂及其制备方法和应用

说明书

本发明属于光敏剂技术领域，具体涉及一种光敏剂及其合成方法以及在激光激发下的光动力学治疗方法，该光敏试剂对pH值敏感，在微酸性的肿瘤细胞中具有显著的光动力学效果。本发明的优点是：该化合物具有pH敏感的性质，可以通过对细胞微环境的响应，实现对肿瘤细胞的识别。在肿瘤细胞中，化合物在弱酸性环境中实现光动力学疗法。而在正常的细胞中，由于正常细胞是弱碱性，几乎没有光动力学反应。

技术领域

本发明属于光敏剂技术领域，具体涉及一种光敏剂及其合成方法以及在激光激发下的光动力学治疗方法，该光敏试剂对pH值敏感，在微酸性的肿瘤细胞中具有显著的光动力学效果。

背景技术

光动力学疗法(PDT)是用光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法。用特定波长照射肿瘤部位，能使选择性聚集在肿瘤组织的光敏药物活化，引发光化学反应破坏肿瘤。新一代光动力学疗法(PDT)中的光敏药物会将能量传递给周围的氧，生成活性很强的单线态氧。单线态氧能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。与传统肿瘤疗法相比，PDT的优势在于能够精确进行有效的治疗，这种疗法的副作用很小。

肿瘤的微环境显酸性，已成为区分肿瘤的重要标志物，这是由于肿瘤细胞的糖酵解的调控失常引起的。在肿瘤细胞中，其细胞內液pH是略大于7.4，而其细胞外液的pH在6.5以下，这是由于肿瘤细胞的质子泵源源不断的向细胞外排除质子导致的。相对于肿瘤细胞，正常细胞的细胞外液和细胞內液都呈弱碱性(pH 7.2-7.4)，而其细胞外液的pH略高于细胞内液的pH。另外，据报道肿瘤细胞的溶酶体的酸性(pH 5.5-6.5)比正常细胞的(pH 4.5-5.5)更小。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的光敏剂及其合成方法，该光敏试剂对pH值敏感，在微酸性的肿瘤细胞中具有显著的光动力学效果。

本发明的另一目的是提供该光敏剂的应用，根据普通细胞和肿瘤细胞pH值的不同可以识别肿瘤细胞并实现光动力学治疗。

本发明所涉及的光敏剂记为pH-PDT，其结构式如下：

其中R₁为二乙胺基、二甲胺基、N-甲基乙胺基、胺基、吡啶、吗啉或吡嗪，

R₂，R₃，R₄为溴、碘或氢。

pH控制识别肿瘤细胞的光敏剂的合成如下：

其中，化合物1中的R₁为二乙胺基、二甲胺基、N-甲基乙胺基、胺基、吡啶、吗啉或吡嗪。

(1)制备化合物2：

A、称取1eq的化合物1溶于300mL的干燥的甲苯中；

B、氮气保护下，慢慢滴加体积约2-1:2.5的2,5-二甲基吡咯；

C、加入1-2滴三氟乙酸启动反应，继续反应6-12小时；

D、待反应一段时间后，加入二氯二氰基苯醌4-5eq，继续反应4小时；

E、向反应体系加入4-5eq的三乙胺和三氟化硼乙醚螯合物，继续反应12小时。

F、反应完成后，向反应体系加入少量水淬灭反应，用二氯甲烷，多次萃取水相，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥。

G、过滤上述溶液，去滤液，真空除去溶剂，得粗产物，薄层层析得化合物2。

(2)制备化合物3

A、量取乙醇80-100mL；