[发明专利]一种N,N,N’,N’‑四甲基氯甲脒六氟磷酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐的合成方法，属于精细化工制备技术领域。

背景技术

N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐（TCFH）是一种良好的非吸湿性肽合成偶联试剂，以及其他偶联试剂的起始材料。TCFH作为固相化学的一般活化试剂，在氨基酸的偶联过程中，主要有促使其形成羧酸胺衍生物而不是酰胺的作用。其对于非常受阻的氨基酸的偶联非常有用，并且具有合成工艺简单方便、保质期长等特点。传统的TCFH制备主要是将四甲基脲和光气（碳酰氯）或草酰氯在甲苯中反应以形成四甲基氯甲酰胺，随后通过用六氟磷酸处理来交换氯离子。光气是剧烈窒息性毒气，高浓度吸入可致肺水肿，毒性比氯气约大10倍，草酰氯毒性也较大，易引发安全事故。此外，六氟磷酸腐蚀性很强，吸入、皮肤接触和吞入均会对身体造成毒害，还会显著降低生产设备的使用寿命。

发明内容

为了克服上述N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐（TCFH）的合成工艺的缺陷，本发明提供了一种改进的TCFH的合成方法，这种方法利用三氯氧磷代作氯化剂与四甲基脲反应生成四甲基氯甲脒二氯磷酸盐，然后通过用六氟磷酸钾水溶液与得到的四甲基氯甲脒二氯磷酸盐交换氯离子合成TCFH，其制备过程如下：

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为实现上述目的，本发明提供了一种改进的TCFH的合成方法，具体步骤为：

（1）四甲基氯甲脒二氯磷酸盐的合成：将一定量的四甲基脲加入到反应釜中，体系达到一定温度时，滴加POCl₃，滴加完毕后，将反应釜移至油浴中，升温至100℃，反应60分钟，冷却得到透明黄色液体；

（2）N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐的合成：向步骤（1）所得的反应液中加入二氯甲烷，在冰浴条件下，滴加六氟磷酸钾水溶液，滴加结束后，冰浴下继续搅拌5～30分钟，分液，用去离子水洗涤有机相，再次分液，用硫酸镁干燥有机相，50℃下旋蒸有机相，结晶，干燥，得到白色固体。

优选地，所述方法中的四甲基脲、POCl₃、六氟磷酸钾三者的摩尔比为1:（1～1.2）:（0.9～1.2）。

优选地，所述步骤（1）中体系温度为0～25℃时滴加POCl₃。

优选地，所述步骤（1）中POCl₃滴加时间为30～50分钟。

优选地，所述方法中的四甲基脲、POCl₃、六氟磷酸钾三者的摩尔比为1:1.13:0.98。

优选地，所述步骤（1）中体系温度为0℃时滴加POCl₃。

优选地，所述步骤（1）中POCl₃滴加时间为40分钟。

本发明的积极效果：光气是剧烈窒息性毒气，高浓度吸入可致肺水肿，毒性比氯气约大10倍，草酰氯毒性也较大，易引发安全事故。本发明采用三氯氧磷作为氯化剂，代替传统的光气（碳酰氯）或草酰氯与四甲基脲反应合成四甲基氯甲脒二氯磷酸盐，材料来源广泛，生产成本低，避免了光气和草酰氯对人体以及设备的危害损害。

六氟磷酸腐蚀性很强，吸入、皮肤接触或吞入均会对身体造成毒害，还会显著降低生产设备的使用寿命。本发明采用六氟磷酸钾作为离子交换剂，代替六氟磷酸与四甲基氯甲脒二氯磷酸盐反应合成最终产物N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐（TCFH）。六氟磷酸钾腐蚀小，具有低毒、无公害等特点，可以有效避免六氟磷酸对仪器设备的严重腐蚀以及对人体的毒害。

本发明的合成方法降低了生产过程中对人体、环境造成的危害，减少了对设备的腐蚀，提高了产率。

具体实施方式：

下面结合本发明的几个具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

实施例1

（1）四甲基氯甲脒二氯磷酸盐的合成：将0.086mol的四甲基脲液体加入到反应釜中，冰浴，在体系温度达到0℃时，滴加0.086mol的POCl₃液体，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，将反应釜移至油浴中，升温至100℃，反应60分钟，冷却至室温得到透明黄色液体。