[发明专利]一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途涉及药物化学领域。该化合物具有比参比药物西达本胺和CI994更强的HDAC抑制活性和抑制癌细胞增殖的能力。尤其对抑制人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549具有优异的抑制癌细胞增殖的活性。该化合物具有下列通式I所示的结构,其中R和Z如本申请说明书中所定义。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

寻找和发现有效的非细胞毒抗肿瘤药物是目前抗肿瘤药物化学研究的一个重点，近年来，组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)成为抗肿瘤药物设计的新靶点。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(histoneacetyltransferase，HAT)为真核细胞中广泛存在的的一类相互拮抗的蛋白酶，它们共同调控着组蛋白末端氨基酸残基的乙酰化，使之处于平衡状态。组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰为调控基因转录的一种方式，组蛋白的乙酰化程度通过影响染色质的结构进而影响基因的表达。在肿瘤细胞中HDAC过量表达，从而抑制了某些抑癌基因的表达。大量文献表明抑制HDAC的活性能有效地抑制肿瘤细胞的生长、转移和和侵袭。HDAC抑制剂已成为重要的抗肿瘤作用的靶标，其中有一类具有苯甲酰胺结构的HDAC抑制剂具有良好的口服生物活性和抗肿瘤活性而受到人们的关注。

许多酰胺类HDAC抑制剂正处于临床研究阶段，其中Tacedinaline(1，CI-994)对HDAC显示出一定的抑制活性，具有广谱的抗肿瘤活性，成为第一个进入临床试验的酰胺类HDAC抑制剂，CI-994目前在Ⅱ期临床试验中与吉西他滨联用治疗非小细胞肺癌、结肠癌等实体瘤患者。西达本胺(2，Chidamide，CS055)是深圳微芯生物科技有限公司开发的已获准上市的组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂，批准的适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤，西达本胺对肺癌，胃癌，肝癌，乳腺癌等的治疗正处于临床阶段。还有许多苯甲酰胺类化合物如MS-275(3)，MGCD-0103(4)正处于临床阶段。

上面结构式是已上市或正处于临床研究的苯甲酰胺类化合物

本发明将苯甲酰胺类化合物的骨架与羟肟酸结构组合，合成了一系列新型HDAC抑制剂，本专利合成的化合物显示出比参比药物西达本胺和CI994更强的HDAC抑制活性和抗癌细胞增殖的活性。

发明内容

本发明涉及一类化合物的设计与合成，为了克服现有技术的上述不足，本发明提供一种药效活性更优异的酰胺类化合物及其制备方法和用途。本发明之所以能够解决上述问题乃是通过以下技术方案给予实现：

在本发明的第一方面，提供了具有通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其前药分子：

其中，

R选自烷基、环烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基，上述烷基、环烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基任选不取代或被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤素、氰基、硝基、亚硝基、磺基、肟基；

Z选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基，上述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基任选不取代或被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤素、氰基、硝基、亚硝基、磺基；

在本发明的第一方面的优先实施方式中，所述的化合物：