[发明专利]质子泵抑制剂和抗骨质疏松药的复合物及其用途

说明书

本发明提供一种质子泵抑制剂和抗骨质疏松药的复合物及其用途，该复合物可用于治疗胃溃疡或十二指肠溃疡；将质子泵抑制剂与抗骨质疏松药组合在一起，临床上起到协同作用，克服质子泵抑制剂的不良反应；通过氢键连接形成的共结晶水合物，改善了质子泵抑制剂的稳定性，临床应用更安全，还无需做成肠溶剂型而快速吸收快速起效；此外，还提高了质子泵抑制剂的溶解度，提高其生物利用度，解决了右旋兰索拉唑、富马酸沃诺拉赞等质子泵抑制剂因为水溶性差而难以开发成注射剂的技术难题。

技术领域

本发明属于治疗胃病的药物领域，特别涉及一种质子泵抑制剂和抗骨质疏松药的复合物及其用途。

背景技术

消化性溃疡主要发生于胃和十二指肠的慢性溃疡，是一多发病、常见病。该病病程较长，反复发作，临床表现复杂。消化性溃疡发病机理十分复杂，通常认为消化性溃疡的发生是由于胃粘膜的损害因素与防御因素之间失衡导致的。

质子泵抑制剂是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。常见的质子泵抑制剂包括兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑或富马酸沃诺拉赞(TAK-438)等；质子泵抑制剂具有稳定性差(常见的拉唑类对光线、温度、pH均比较敏感，尤其是对胃酸不耐受，常需要做成肠溶剂型)、溶解性低(如右旋兰索拉唑、TAK-438，直接的临床后果就是生物利用度低)等问题；此外，随着质子泵抑制剂的广泛使用，还出现了一些安全性的问题，例如短期服用质子泵抑制剂可能出现低钙血症，长期服用可能减少骨密度，增加骨质疏松性骨折的风险性，为了降低这些风险，需要降低质子泵抑制剂的给药剂量，进而会影响质子泵抑制剂的疗效。

骨质疏松是以低骨量、骨组织微结构破会为特征，导致骨骼脆性增加发生骨折的全身性疾病，目前用于预防和治疗抗骨质疏松的药主要包括雷洛昔芬、唑来膦酸或醋酸巴多昔芬。

但是，目前对于消化性溃疡的治疗，临床上常用质子泵抑制剂，但由于长时间使用质子泵抑制剂会出现骨质疏松的副作用，因此在使用时需常规补充钙剂及维生素D，但该联合施用仍然不能彻底解决质子泵抑制剂产生的副作用。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种质子泵抑制剂和抗骨质疏松药的复合物，该复合物主要由质子泵抑制剂和抗骨质疏松药组成，该复合物具有很好的治疗胃溃疡和十二指肠溃疡的疗效，且副作用低。

本发明提供一种质子泵抑制剂和抗骨质疏松药的复合物，该复合物包括包括质子泵抑制剂和抗骨质疏松药，所述质子泵抑制剂和抗骨质疏松药的摩尔比为1-3:1，所述质子泵抑制剂选自泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑或富马酸沃诺拉赞，所述抗骨质疏松药选自雷洛昔芬、唑来膦酸或醋酸巴多昔芬。

进一步的改进，所述质子泵抑制剂为兰索拉唑。

进一步的改进，所述抗骨质疏松药为雷洛昔芬。

进一步的改进，所述兰索拉唑和雷洛昔芬的摩尔比为2:1。

进一步的改进，所述质子泵抑制剂和抗骨质疏松药通过氢键结合连接。

进一步的改进，所述复合物为共结晶水合物，所述共结晶水合物通式为(2分子兰索拉唑-氢键-1分子雷洛昔芬)﹒2H₂O，所述共结晶水合物以2θ表示的X-射线衍射在5.2°、9.4°、13.5°、17.9°、19.1°、20.3°、23.5°、25.6°、28.4°、32.6°和38.1°处有特征峰。

本发明另一方面提供了共结晶水合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

取2mol兰索拉唑，加入30-50mL体积比为5:2:10的甲醇、N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂，加热至50-55℃，搅拌下将1mol雷洛昔芬加入上述混合液中，继续搅拌，降至室温，冰浴下静置，析晶，自然干燥，即得。