[发明专利]靶向于钙粘着蛋白‑11的EC1结构域的人源化抗体及相关组合物和方法

说明书

本申请为国际申请PCT/US2011/044172进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201180042808.0，申请日为2011年7月15日，发明名称为“靶向于钙粘着蛋白-11的EC1结构域的人源化抗体及相关组合物和方法”)的分案申请。

相关申请

本申请要求于2010年7月15日提交的美国临时申请号61/364,698的权益。以上申请的全部内容都通过引用并入本文。

背景技术

患有重度慢性关节炎症的患者遭受严重的关节退化(包括骨和软骨的破坏)，这导致了长期疼痛、畸形、关节功能的丧失、运动能力下降以及预期寿命缩短。关节炎症与关节中细胞和炎性物质的数量增加有关，这些细胞和炎性物质引起了刺激、软骨的磨损以及关节内衬(joint lining)的肿胀。已知几种不同的自身免疫性疾病触发了关节中不当的或误定向的炎症，从而在患有这些疾病的个体的关节中导致慢性炎症。常见的炎性关节病症包括类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、莱特尔氏综合征以及强直性脊柱炎。

类风湿性关节炎(RA)是最常见的炎性关节炎形式，其据估计影响到美国人口的大约1％，或者说大约210万美国人。RA是一种慢性疾病，其特征在于关节的内衬或滑膜的炎症，并且随着时间推移会导致严重的骨和软骨的损害。与男性相比，RA在女性中更为常见，并且多达3％的女性在她们的一生中可能发生类风湿性关节炎。目前，RA的病因还未知。

RA可以引起长期的关节损害，导致慢性疼痛、功能丧失以及失能。此外，最近的研究表明，患有RA的人，特别是其疾病没有得到良好控制的那些人，可能具有更高的心脏病、中风以及发生纤维化(尤其是肺纤维化)的风险。

肺纤维化，包括特发性肺纤维化和放射诱导的纤维化，以及由吸烟、化学品接触、硬皮病、结节病、治疗性辐射、RA或狼疮引起的纤维化，折磨着全球5,000,000名患者，以及美国的超过500,000名个体。特发性肺纤维化的5年死亡率约为80％，仅在美国每年就导致40,000例死亡。目前在美国或欧洲对于特发性肺纤维化还没有已得到批准的疗法。

因此，由RA和其他炎症性状况引起的纤维化和慢性关节炎症是国际性的卫生负担。存在着开发用于预防和治疗这些和其他病症的新药的需要。

发明内容

在一个实施方式中，本发明涉及特异性结合哺乳动物钙粘着蛋白-11蛋白质的EC1结构域的人源化抗体，该抗体包含含有选自SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：67和SEQ ID NO：69的氨基酸序列的抗体重链可变区。在一个具体的实施方式中，该人源化抗体拮抗哺乳动物钙粘着蛋白-11蛋白质。在进一步的实施方式中，该人源化抗体包含含有SEQ ID NO：69的抗体重链可变区。

在另一实施方式中，本发明涉及特异性结合哺乳动物钙粘着蛋白-11蛋白质的EC1结构域的人源化抗体，其包含含有SEQ ID NO：69的抗体重链可变区和含有SEQ ID NO：71的抗体轻链可变区。在一个具体的实施方式中，该人源化抗体拮抗哺乳动物钙粘着蛋白-11蛋白质。

在另一实施方式中，本发明提供了治疗需要的哺乳动物受试者(例如，人)中钙粘着蛋白-11介导的病症(例如，炎性关节病症)的方法。该方法包括对该受试者施用治疗有效量的特异性结合哺乳动物钙粘着蛋白-11蛋白质的EC1结构域并拮抗哺乳动物钙粘着蛋白-11蛋白质的人源化抗体，从而在该受试者中产生期望的治疗效果。在一个具体的实施方式中，该人源化抗体包含含有SEQ ID NO：69的抗体重链可变区。在优选的实施方式中，钙粘着蛋白-11介导的病症是类风湿性关节炎。

在又另一实施方式中，本发明涉及包含特异性结合哺乳动物钙粘着蛋白-11蛋白质的EC1结构域的人源化抗体和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个具体的实施方式中，该人源化抗体包含含有SEQ ID NO：69的抗体重链可变区。在进一步的实施方式中，该药物组合物进一步包含第二药剂，诸如缓解疾病的抗风湿病药或抗炎药。

本发明提供了对于治疗人的由钙粘着蛋白-11介导的炎症和其它状况具有改善的疗效的新药剂和疗法。

附图简要说明

本专利或申请文件包含至少一个彩绘附图。带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将根据请求并支付必要的费用后由专利局提供。