[发明专利]一种用于快速拆分外消旋化合物的结晶优化方法

说明书

技术领域

本发明属于结晶技术领域，具体涉及一种用于快速拆分外消旋化合物的结晶优化方法。

背景技术

手性化合物的不同对映体通常具有相似的理化性质，但同一手性药物的两个对映体通常具有明显不同的生理活性，手性药物的两种对映体中往往仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。美国食品和药物管理局在1992年就规定，在使用手性药物时，必须说明两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，并且考虑其但一对应提供药的问题。近年来，监管机构也逐渐要求手性药物的活性成分必须为光学纯的对映体分子。这些措施都间接推动了手性药物拆分技术的发展。

手性化合物因其不同对映体之间具有相似的理化性质，所以很难用常规手段进行分离。目前比较常见的拆分方法有酶法拆分，色谱法拆分，但因其价格昂贵，操作繁琐，一直无法得到大规模推广。而结晶拆分法因其操作简便，经济，一直是人们关注和研究的重点。

手性化合物按其性质可以分为外消旋化合物，外消旋混合物和外消旋固溶体，其中外消旋固溶体很少见，几乎可以忽略。常规利用结晶法对手性化合物拆分，需要进行三步操作：(1)判断外消旋体类型；(2)建立溶解度三元相图；(3)根据三相图设计结晶程序。常规方法中第二步中，建立三相图需要耗费大量的时间，原料，而且手性化合物一般价格比较昂贵，因此该方法的建立过程一般需要大量的时间，人力，资金的投入。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种用于快速拆分外消旋化合物的结晶优化方法。该方法普遍适用于外消旋化合物手性拆分，快速简便。

本发明利用溶解度三相图在手性拆分中的理论，结合优先结晶法的作用机理，得到一种可以快速对手性化合物进行拆分的优化方法，该方法可适用于大规模的工业生产。

本发明涉及到外消旋化合物的手性拆分，待拆分的外消旋化合物的光学纯度须高于其共熔点组成，并采用光学纯的对映体作为晶种，实施优先结晶，根据得到的实验结果推断出最佳的结晶拆分工艺。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种用于快速拆分外消旋化合物的结晶优化方法，首先选某一特定浓度的外消旋化合物进行优先结晶，得到产品光学纯度随实验温度的变化图，然后分析实验结果，推断出结晶拆分工艺的工艺参数，如果实验结果不满足要求，则改变实验浓度，重复上述操作，直至得到满足纯度要求和产率要求的产品为止；如图1所示，具体包括如下步骤：

(1)对某一特定的外消旋化合物，首先确定其初始待优化光学纯度大于其共熔点组成；

(2)选取某一特定浓度，在适宜的溶剂中进行优先结晶，并使用光学纯的对映体作为晶种；

(3)降温结晶实验的进行过程中，在不同温度下保持后取样，干燥后，用液相色谱测量样品的光学纯度，并且计算产品在该温度点的收率；

(4)根据在不同温度点取样得到的纯度和收率数据，画出结晶产品光学纯度(收率)随反应温度的变化图；

(5)如图2所示，在实验温度高于某一值时，其光学纯度接近100％，几乎为光学纯物质；在实验温度低于某一值时，产品的光学纯度急剧下降；对于该温度，可以计算产品此时的收率；根据图像判断产品纯度和收率是否满足要求；如果结果满足要求，则不需要进行下一步优化；如果结果不满足要求，继续更改结晶反应的初始浓度，以优化工艺方法。

步骤(2)中所述的适宜的溶剂是指可以用于外消旋化合物重结晶的溶剂；

步骤(3)中所述的降温的速率为0.05～1℃/min；优选为0.1℃/min；

步骤(3)中所述的保持的时间为10min～60min；优选为30min；

本发明相对于现有技术，具有如下的优点及效果：

本发明的方法普遍适用于外消旋化合物的手性拆分，对任何一种外消旋化合物，只要其待优化光学纯度大于共熔点组成，就可以在很短的时间内得到该化合物的结晶纯化工艺，可以节省大量的时间和金钱。

附图说明

图1是一种用于快速拆分外消旋化合物的结晶优化方法的流程图。

图2是本发明优先结晶中产品光学纯度随温度的变化图。

图3是实施例1中优先结晶中产品(S)-扁桃酸光学纯度随温度变化趋势。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

扁桃酸是一个外消旋化合物，其共熔点组成为S:R＝70％:30％。按上述实验方法对其进行拆分：