[发明专利]流感疫苗

说明书

本发明涉及流感疫苗。本发明涉及组合物，其包含至少一种ISCOM复合物以及来自一种或更多种流感病毒的至少一种血凝素(HA)结构域的至少一个胞外结构域和来自一种或更多种流感病毒的至少一种神经氨酸酶(NA)结构域的至少一个胞外结构域，其中所述胞外结构域表示与流感病毒分离的胞外结构域。本发明还涉及药盒。所述组合物可用作免疫刺激药、免疫调节药物或疫苗，例如其针对脊椎动物(例如禽类和哺乳动物)的流感。

本申请是申请日为2011年7月25日、申请号为“201180035658.0”、发明名称为“流感疫苗”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/SE2011/050968的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及组合物，其包含至少一种ISCOM复合物以及来自一种或更多种流感病毒的至少一种血凝素(HA)结构域的至少一个胞外结构域和来自一种或更多种流感病毒的至少一种神经氨酸酶(NA)结构域的至少一个胞外结构域，其中所述胞外结构域表示与流感病毒分离的胞外结构域。本发明还涉及药盒。所述组合物可用作免疫刺激药、免疫调节药物或疫苗，例如其针对脊椎动物(例如禽类和哺乳动物)的流感。

背景技术

近来出现的流行性猪源2009甲型(H1N1)流感病毒突出强调了流感病毒引起全球范围人群的发病和死亡的可能。全世界超过200个国家和地区或团体报道了经实验室确认的流行性病毒病例，其中包括超过16,000的死亡病例[1]。接种疫苗是预防或降低流感疾病负担的主要方法。但是，如2009大流行的再次说明的，在爆发早期快速反应因耗时的疫苗株制备和当前使用的疫苗制造方法而受阻。这与流感病毒通过抗原漂移(antigenic drift)和转变(shift)来逃脱已有免疫的公知能力相结合强调了对这样的疫苗的需要，即可快速生产并且对新出现的抗原性变体灵活应答的新型安全并且优选广泛有效的疫苗。

当前许可的流感病毒疫苗包含病毒包膜糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。通过这两种大的糖蛋白引发的抗体在针对流感病毒的免疫中具有不同特性。针对HA的抗体通常通过干扰病毒结合至靶细胞上的唾液酸受体，或者随后通过防止病毒与细胞膜融合(由此病毒基因组进入靶细胞)而中和病毒的感染性。针对NA的抗体通过抑制破坏NA相关受体的酶活性使子代病毒不能从被感染细胞释放。HA介导的体液免疫已被最详尽地表征并且被证实预防病毒感染。NA抗体对于预防疾病的贡献研究地较少。它们似乎产生一种许可性免疫(permissive immunity)[2]，其特征在于减少从感染的上皮细胞的顶表面(apicalsurface)释放感染性病毒[2-8]，降低病毒脱落并且传播至环境中的可能性。

用HA和NA进行组合免疫提供针对流感的加强保护[5，9，10]。尽管HA和NA具有相当的免疫原性[2]，但是针对常规灭活疫苗或病毒感染的体液免疫应答自然地向HA偏移，这是因为HA和NA在病毒表面以约4∶1的比例存在[11]。另外，如在小鼠中所示，在B和T细胞引发(priming)中在完整的病毒粒中HA在免疫上超过NA[12]。当HA和NA分开施用时，在经免疫的动物中没有发现该抗原性竞争[10，13]。当前许可的流行疫苗以及季节性三价疫苗通常由全病毒制备，从而倾向于包含更多的HA抗原而不是NA抗原。在疫苗制剂中改变HA-NA比率以有利于NA可提供更平衡的体液免疫应答，从而引起更高的NA抗体水平并且增加的针对疾病的保护[3，14]。

由于当前灭活流感病毒疫苗仅标准化HA的量，NA含量是可变的，因此向NA的血清转化的频率和水平是可变的，常常非常低[28，29]。

通常对于甲型流感病毒，能够逃避已有的免疫的特定病毒亚型内的HA和NA抗原变体在人群中被逐渐选择。该抗原漂移过程要求几乎每年调整季节性疫苗组合物以响应最近出现的变体。鉴于未来流感大流行(例如由禽H5N1病毒引起)的威胁，需要诱导广泛保护性免疫的疫苗。

发明内容