[发明专利]一种芳基杂芳基嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种芳基杂芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法。

背景技术

艾滋病(英文缩写为AIDS)即获得性免疫缺陷综合症，是由人类免疫缺陷病毒(HIV)所引起的一种全球流行性传染病。HIV病毒复制速度非常快。HIV分HIV-1和HIV-2两种亚型，世界和中国的绝大多数艾滋病患者均为HIV-1感染。逆转录酶是HIV-1病毒复制周期中必不可少的酶，因此逆转录酶也是抗HIV药物设计开发中的重要靶点之一。在抗HIV药物开发中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)由于具有高效低毒等优点而备受关注。目前经过美国FDA批准上市的NNRTIs共有五种新化学实体：奈韦拉平、依非韦伦、德拉韦定、依曲韦林及利匹韦林。其中，依曲韦林和利匹韦林均为二芳基嘧啶类化合物，该类化合物通称为二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂(DAPYs)。目前药物化学家已经发现了许多具有结构多样性的DAPYs(见综述文献Recent advances in DAPYs and related analogues as HIV-1NNRTIs.Current Medicinal Chemistry 2011,18(3),359-376.)。但经典的DAPYs都有一个共同点，就是嘧啶环与芳环之间的连接基都是单原子(O,N,S或C)连接基，分子柔性和构象柔性小，可能会影响HIV-1逆转录酶抑制剂的活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种具有良好生物活性的芳基杂芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法，将经典DAPYs的嘧啶环和芳环之间的连接基由传统的单原子连接基(-X-，X为O，N，S或C)改造为柔性更好的双原子连接基(-CH₂-O-，-CH₂-NH-，双原子指的是连接基主链为碳-氧、碳-氮双原子)，而且将一个侧翼的芳基改造为含氮杂芳基，得到一类芳基杂芳基嘧啶类HIV-1抑制剂(CH₂X-AHAPYs，X＝O或NH，s表示复数形式，表示是一类化合物)。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

提供一种芳基杂芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于，其为式(I)化合物或其可药用盐：

其中X为O、NH或S，与X通过亚甲基相连的杂芳基为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。

本发明还提供上述芳基杂芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法，其特征在于步骤如下：

1)将2-(对氰基苯胺基)-4-氯嘧啶溶于溶剂中，得到2-(对氰基苯胺基)-4-氯嘧啶溶液；

2)将杂芳基甲醇或杂芳基甲胺或杂芳基甲硫醇(如吡啶甲醇、吡啶甲胺或吡啶甲硫醇等)，与氢氧化钠加入溶剂中，在惰性气氛下搅拌得到碱性溶液，然后向所得碱性溶液中加入步骤1)所得2-(对氰基苯胺基)-4-氯嘧啶溶液，随后加热至60-130℃进行反应，反应完成后将反应液提纯得到芳基杂芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂。

按上述方案，步骤1)和步骤2)所述溶剂为二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或几种组成的混合溶剂。

按上述方案，步骤2)所述杂芳基甲醇为吡啶-4-甲醇或吡啶-3-甲醇或吡啶-2-甲醇；杂芳基甲胺为吡啶-4-甲胺或吡啶-3-甲胺或吡啶-2-甲胺；所述杂芳基甲硫醇为吡啶-4-甲硫醇或吡啶-3-甲硫醇或吡啶-2-甲硫醇。。

按上述方案，步骤2)所述提纯包括：用乙酸乙酯稀释反应液，并用饱和食盐水萃取洗涤至水相pH≈7，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后再经柱层析分离出目标化合物组分，最后减压蒸干。

本发明还包括一种药物组合物，所述组合物包含有效量的上述的芳基杂芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂。

以及上述的芳基杂芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂在制备用来在有此需要的个体中预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作的药物中的用途。