[发明专利]苯并咪唑呼吸道合胞病毒抑制剂

说明书

本申请是申请日为2011年12月16日，申请号为201180060277.8，发明名称为“苯并咪唑呼吸道合胞病毒抑制剂”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及具有抗病毒活性，特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的苯并咪唑。本发明进一步涉及制备这些苯并咪唑、包含这些化合物的组合物，及所述化合物于治疗呼吸道合胞病毒感染的用途。

背景技术

人类RSV或呼吸道合胞病毒为一大的RNA病毒，副粘液病毒科(Paramyxoviridae)，肺炎病毒亚科(pneumoviridae)以及牛RSV病毒的成员。人类RSV造成全世界各年龄层的人的一系列呼吸道疾病，其为婴儿和儿童期下呼吸道疾病的主要病因。超过一半的所有婴儿在其出生第一年遭遇RSV，及几乎所有的婴儿在其出生后二年内遭遇RSV。幼儿感染可能会造成持续多年的肺损伤及可能造成日后的慢性肺疾病(慢性哮鸣、气喘)。较大的儿童和成人常会因RSV感染而罹患(严重)的普通感冒。在老年阶段，易感染性再度增加，且RSV已涉及许多老年人肺炎的爆发，造成重大死亡率。

被特定亚型的病毒感染并不会饱和人们在下个冬季免于后来的相同亚型的RSV分离株感染。因此，尽管仅存有二种亚型A和B，RSV的再感染仍为常见的。

当今仅有三种已被核准用于对抗RSV感染的药物。第一种为利巴韦林(ribavirin)，一种核苷类似物，其提供住院儿童的严重RSV感染的喷雾治疗。喷雾的给药路径、毒性(致畸性的风险)、成本和高度可变的功效限制了其用途。其它二种药物RespiGam^® (RSV-IG)和Synagis® (帕利珠单抗)，为多克隆株抗体和单克隆抗体免疫刺激剂，意欲以预防的方式来使用。二种皆非常昂贵并需要非经肠给药。

迄今为止，其它开发安全和有效的RSV疫苗的试图皆遭遇失败。灭活疫苗无法防御疾病，且事实上在某些病例中，在后续的感染期间加重了疾病。已试验活性减毒疫苗，但成果有限。显然，存在着对有效、无毒及给药容易的抗RSV复制的药物。提供能经口服给予的抗RSV复制的药物将是特别优选的。

关于苯并咪唑抗病毒剂的参考文献为WO 01/95910。在文中提出具有抗病毒活性的化合物，其还带有超过从0.001 μM至高达50μM的广泛范围的EC₅₀值(其无法正常地表现所希望的生物活性)。另一参考文献为WO 03/053344，涉及具相同的活性范围的取代的2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒剂。另一关于相同活性范围的化合物的有关背景的参考文献为WO 02/26228，其涉及苯并咪唑酮抗病毒剂。一篇关于5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制作用的结构-活性关系的参考文献为X.A. Wang等, 生物有机和药物化学通信(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters) 17 (2007) 4592-4598。

合乎需要的是提供具抗病毒活性的新药物。特别是，提供具有RSV复制抑制活性的新药物将是迫切需要的。另外，解开化合物结构，使其获得比现有技术公开的化合物更高的抗病毒生物活性，且特别具有低于0.001μM的EC₅₀值代表的活性。还需要发现具有口服抗病毒活性之化合物。进一步需要的是找出具有口服抗病毒活性的化合物。

发明简述

为了能更好地说明一或多个前述要求，本发明在一方面提出以式I表示的抗病毒苯并咪唑化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式；

式(I)

其中

各X独立地是C或N；

R₁是H；

R₂选自Br和Cl；

R₃是-(CR₆R₇)_n-R₈；