[发明专利]合成空心球的方法

说明书

本申请是申请日为2009年3月13日、申请号为200980109808.0、名称为″合成空心球的方法″的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及合成具有聚合物壳的空心球(hollow spheres)的方法。此外，本发明涉及空心球和这些球在超声成像或超声药物递送中的用途。

背景技术

超声作为诊断成像技术用于临床装置中。其相对便宜且更加重要的是，不采用电离辐射。在超声成像中，声波经换能器(transducer)传输至生物组织中。取决于涉及的组织和流体的声学性质，声波可被完全或部分地反射或吸收。反射的声波通过接收换能器检测，并被进一步处理以形成被研究的组织的图像。通过组织的声学性质的相对差异，确定图像对比度。尽管超声技术在进步，但是主要器官如肝、脾、肾、前列腺和脉管系统中恶性肿瘤和疾病的成像和检测仍然存在技术挑战。

为了优化能够在超声成像中获得的图像质量，已经开发了造影剂(contrast agents)。现有的超声造影剂被设计为是声学活性的，并且包括例如采用类脂、聚合物或蛋白质壳稳定的气体填充的微泡的组成。固体、液体和气体的声学性质，特别是声阻抗是不同的。这些声阻抗和可压缩性方面的明显变化导致在固体、液体和气体之间的界面处更加强烈的声波反射，导致超声图像强度的升高。气体填充的超声造影剂通过压缩和膨胀还对超声波起反应，导致产生可选择性检测的特定共振频率。此外，在造影剂可破裂而释放可检测的气体，和在造影剂中包含药物，局部释放治疗剂的情况下，造影剂能够采用超声脉冲活化。其它递送模式包括通过新释放的气泡的相互作用改变周围的组织，和暂时提高血管壁对从造影剂单独结合或给予的药物的渗透性。

中空的以聚合物为壳的试剂可由乳化过程合成，其中形成油填充的聚合物包覆的胶囊(capsule)，然后采用冷冻干燥法除去核。这类合成路线的一个例子公开于Le等的文章(IEEE，proceedings of the annual northeast bioengineering conference Issue，2003年3月22-23日，315-316页)中，其公开了通过调节乳液聚合物微胶囊制备方法合成纳米胶囊。为制备油填充的胶囊，将油或其它疏水性添加剂添加至聚合物溶液中，该聚合物溶液是在该聚合物的仅与水轻度混溶的良溶剂如二氯甲烷中。然后将该溶液在包含稳定剂的水相中乳化。将所述良溶剂在加工期间除去。结果，乳液滴中聚合物的溶解性将下降，并随后从富含油的相中相分离，从而形成包含油的聚合物壳的胶囊。为通过乳化法生产中空核，将包封的疏水性添加剂或油通过冷冻干燥除去。通常将稳定剂如聚乙烯醇(PVA)添加至水相中，以控制粒度和防止聚集。稳定剂的添加通常必须过量，从而需要后续纯化和/或洗涤步骤，导致降低的工艺产率。

发明内容

本发明的一个目的在于改进用于具有声学性质的空心球合成的已知方法，以实现快速且方便的制备。

根据本发明，该目的通过包含以下步骤的方法实现：

提供包含以下的溶液：

-具有疏水性嵌段和亲水性嵌段的第一聚合物(1)，

-不与水混溶的第二聚合物(2)，

-疏水性化合物，

-水混溶性有机溶剂，

将所述溶液与水溶液混合

除去水混溶性有机溶剂

冷冻干燥以除去疏水性化合物。

空心球的直接沉淀通过将聚合物溶液与水溶液混合来引发。所述有机溶剂将立即均匀分布于水相中，导致疏水性化合物填充的聚合物球的形成。将形成所述球的壳的聚合物上亲水性嵌段的引入在不使用添加剂的情况下促进了稳定化。这种亲水性嵌段的一个例子为大亲水性基团例如聚乙二醇(PEG)。

由于不存在必须要除去的稳定剂如PVA和自动获得所述球的PEG化的(pegylated)外表面，所以根据本发明的方法与常规乳化过程相比更加快速和更加方便。相对于不具有这些嵌段的颗粒，该PEG化的表面还导致了增加的颗粒循环时间。

根据另一个实施方案，所述亲水性有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、二醇醚和二甲基乙酰胺或其组合。这些溶剂是本发明方法中所用聚合物的良溶剂，是水混溶性的。所述溶剂从所述混合物中的除去可通过蒸发便利地进行促进。