[发明专利]一种HIV-1整合酶抑制剂的溶液剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种HIV‑1整合酶抑制剂的溶液剂及其制备工艺和应用。HIV‑1整合酶抑制剂HIV‑A5的溶液剂包括：HIV‑A5，在溶液剂中的质量浓度(g/ml)为0.3％‑5％；溶剂，包括乙醇、丙二醇、甘油中的至少一种，以及吐温80和泊洛沙姆188中的至少一种。其中乙醇所占比例为10％‑50％，丙二醇所占比例为5％‑15％，甘油所占比例为1％‑10％，吐温80所占比例为1％‑10％，泊洛沙姆188所占比例为10％‑35％。任选着色剂和矫味剂，着色剂和矫味剂在溶液剂中的质量浓度(g/ml)分别为0.01‑0.09％和0.01‑0.1％。该溶液剂制备工艺简单，药物在溶剂中以小分子的形式均匀分散，进入机体后吸收迅速，可快速进入组织中，体内吸收能力得到改善，生物利用度高；可以口服，方便用药。

技术领域

本发明涉及一种HIV-1整合酶抑制剂的药物制剂，更具体地，涉及作为HIV-1整合酶抑制剂HIV-A5的溶液剂及其制备方法。

背景技术

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,简称AIDS)自1981年第一次在美国诊断出艾滋病患者之后，已经发展成为了一种全球性的疾病。至今，AIDS已经成为全球最主要的流行病之一。根据联合国艾滋病规划署的最新统计数据，全球有3.53千万的人患有艾滋病，2012年有160万的人死于与艾滋病相关的疾病。1983年Montgnier Bare-Sinoussi等人确认AIDS的病原体是人体免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，简称HIV)，通过杀死或摧毁人的免疫系统，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡。HIV的复制周期分为吸附、穿入、脱壳、逆转录、整合、转录、翻译、装配、发芽成熟，这些过程对于病毒的感染都至关重要，因而，均成为抗HIV病毒作用的重要靶向过程。抗HIV药物的作用靶点主要是HIV整合酶(HIV Integrase)、HIV聚合酶(HIV pol)、HIV-1蛋白酶(HIV-1Protease)、逆转录酶(Reverse Transcriptase)和逆转录酶(病毒)(Reverse Transcriptase viral)。目前，抗HIV药物作用靶点大多是通过阻断HIV复制周期中的3个关键酶：逆转录酶、整合酶、蛋白酶，达到抑制HIV复制的目的。

1985年Lee Ratner测定了艾滋病毒全基因组序列，发现pol基因阅读框3c端和其他逆转录病毒一样编码一个核酸内切酶，即整合酶。HIV-1整合酶是由HIV病毒pol基因编码的分子量为32kDa的蛋白质，是HIV病毒复制的必需酶之一，它催化病毒DNA整合入宿主染色体DNA。随着研究深入，发现人类细胞中没有HIV整合酶的类似物；理论上抑制整合酶对人体副作用很小。因此，HIV-1整合酶成为继HIV-1蛋白酶、逆转录酶后治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标。到目前为止，批准上市的整合酶抑制剂都是整合酶链转移抑制剂，包括雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)和度鲁特韦(dolutegravir)。

HIV-A5是天津国际生物医药联合研究院针对HIV-1整合酶设计合成的全新化合物，CN103130788A(申请公布日：2013年6月5日)，并在细胞水平上发现其对HIV-1整合酶具有抑制作用，并在同等的测试条件下，抑制活性优于已上市的雷特格韦。然而HIV-A5是一种水不溶性的化合物，其水溶性限制了其口服吸收，使其临床应用和剂型开发均受到了很大限制。

发明内容