[发明专利]用于维生素D缺乏症和相关障碍的方法、组合物、用途和试剂盒

说明书

分案说明

本申请是申请日为2009年4月2日、国家申请号为200980120404.1、发明名称为“用于维生素D缺乏症和相关障碍的方法、组合物、用途和试剂盒”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请根据美国35USC§119(e)要求于2008年4月2日递交的美国临时专利申请第61/041,898号和2009年3月18日递交的美国临时专利申请第61/161,292号的权益，它们全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开大体上涉及用于诊断和治疗疾病和障碍的方法，以及其所用的相关组合物和试剂盒。更具体地，本公开涉及用于诊断和治疗分解代谢相关的维生素D缺乏症和其易感性的方法、相关的组合物和试剂盒，和用于预防和治疗相关障碍的方法。

背景技术

人类从饮食来源和7-去羟基胆固醇向维生素D₃的UV光依赖性转化中获得维生素D。维生素D₃(或胆钙化甾醇)和维生素D₂(或麦角钙化甾醇)统称为“维生素D”，它们是活性维生素D激素的脂溶性前体。维生素D₃和维生素D₂的代谢主要发生在肝中，以分别产生25-羟基维生素D₃和25-羟基维生素D₂(文中统称为“25-羟基维生素D”)，它们为各自活性维生素D激素的激素原。这些维生素D激素原的进一步代谢活化主要通过细胞色素P450酶(CYP27B)发生在肾中。CYP27B也在表达在许多肾外维生素D靶组织中，且可实现25-羟基维生素D的局部活化，以产生自分泌和/或旁分泌激素响应。具体地，25-羟基维生素D₃代谢为活性激素1,25-二羟基维生素D₃(或骨化三醇)，且25-羟基维生素D₂代谢为活性激素1,25-二羟基维生素D₂(文中统称为“1,25-二羟基维生素D”)。

维生素D激素经由与维生素D受体(VDR)的相互作用调节多种细胞过程。特别地，维生素D激素通过小肠控制膳食钙的吸收和通过肾控制钙的再吸收来调节血液钙水平。过量的激素水平可导致尿钙(高钙尿症)、血液钙(高钙血症)和血液磷(高磷血症)的异常升高。另一方面，维生素D缺乏症与继发性甲状旁腺功能亢进症、甲状旁腺增生、低钙血症、慢性肾病(CKD)和代谢性骨病如囊性纤维性骨炎、骨软化、软骨病、骨质疏松和骨骼外钙化有关。已报导维生素D激素对甲状旁腺激素系统具有许多与其“经典”作用不同的“非经典”生物学作用。已报导此类作用与细胞增殖、包括肾素-血管紧张素系统的免疫系统和心血管系统、血压、细胞生长和分化、抗纤维化、血红细胞形成、毛发生长和肌肉功能有关。

维生素D激素原、激素和类似物的分解代谢通过细胞色素P450酶的作用来完成。细胞色素P450酶CYP24催化各种维生素D化合物分解代谢中的第一步。特别地，例如CYP24进行25-羟基维生素D₃向24,25-二羟基维生素D₃的转化和1,25-二羟基维生素D₃(骨化三醇)向1,24,25-三羟基维生素D₃的转化，最终产生维生素D₃-23羧酸(calcitroic acid)。CYP24也可23位羟基化，导致最终代谢产物1,25-二羟基维生素D₃-26,23-内酯的生成。由Ⅱ相分解代谢酶的进一步加工最终将维生素D化合物从身体中清除。

发明内容

本公开一方面为诊断患者中分解代谢相关的维生素D缺乏症的易感性的方法，包括如通过从患者中获取组织、血液或细胞样本和分析所述样本的CYP24表达和/或活性或其指标，来测定患者的CYP24表达和/或活性水平或其指标水平，其中CYP24表达和/或活性的异常升高预示分解代谢相关的维生素D缺乏症的易感性。在一个实施方式中，所述患者的维生素D充足，且所述方法进一步包括通过针对异常升高的CYP24表达和/或活性，对患者施用CYP24抑制剂来抑制和/或预防维生素D缺乏症。在另一个实施方式中，所述患者缺乏维生素D，且所述方法进一步包括通过针对异常升高的CYP24表达和/或活性，对患者施用CYP24抑制剂来治疗维生素D缺乏症。