[发明专利]一种吲哚-2-酮类化合物在抗持留菌方面的用途

说明书

本发明公开了一种吲哚‑2‑酮类化合物在抗持留菌方面的新用途，具体为化合物(Z)‑N‑[2,3‑二氢‑3‑[(5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑3‑基)亚甲基]‑2‑氧代‑1H‑吲哚‑5‑基]‑1‑哌啶丙酰胺，化合物(E)‑N‑[2,3‑二氢‑3‑[(5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑3‑基)亚甲基]‑2‑氧代‑1H‑吲哚‑5‑基]‑1‑哌啶丙酰胺，以及混合物(Z/E)‑的N‑[2,3‑二氢‑3‑[(5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑3‑基)亚甲基]‑2‑氧代‑1H‑吲哚‑5‑基]‑1‑哌啶丙酰胺（DEL22379）对革兰氏阳性菌中金黄色葡萄球菌的持留菌的抑制作用。本发明经过对MRSA ATCC33591持留菌的抑制率测定结果表明，该化合物对上述持留菌具有良好的抑制活性。

技术领域

本发明涉及吲哚-2-酮类化合物在抗持留菌方面的用途，属于生物医药技术领域。

背景技术

细菌的耐药性问题已逐渐对人类的健康构成重大威胁，除了由基因突变产生的耐药细菌外，还存在有一种可以耐受致死浓度抗菌药物的细菌亚群，这种细菌亚群的耐药性不能遗传，其数量也较稀少，这种耐药称为表型耐药。这种耐药菌亚群在抗生素压力减小后，部分细菌可繁殖再生，并且对之前的抗生素保持敏感性，同时对被杀灭的细菌保持同源性，这种表型耐药的耐药菌亚群就被称为持留菌。通常，在高浓度杀菌剂作用下，绝大多数生物膜内的致病菌或游离致病菌都能被杀灭，持留菌则通过进入休眠状态而存活，游离持留菌可被机体免疫系统进一步清除。而生物膜中的持留菌由于有生物膜中大量多聚物的保护可以免受免疫系统攻击，因此生物膜中的持留菌可抵抗抗菌剂和免疫系统的双重攻击，当停止用药后，生物膜内持留菌恢复生长和繁殖，产生新的致病菌，导致慢性感染和继发感染。持留菌与耐药菌有本质的区别，但是，表型耐药的持留菌由于长期处于抗生素压力下，很容易产生基因突变而成为基因耐药的细菌，为耐药菌的产生提供了平台。由于持留菌具有能为DNA突变提供环境以及引发慢性感染的特点，使得控制持留菌在临床上具有重大的意义。综上，寻找抑制持留菌的药物已经成为刻不容缓的问题。

化合物(Z)-N-[2,3-二氢-3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-1-哌啶丙酰胺和化合物(E)-N-[2,3-二氢-3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-1-哌啶丙酰胺以及混合物(Z/E)-的N-[2,3-二氢-3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-1-哌啶丙酰胺(DEL22379)是已知的一种水溶性ERK二聚抑制剂，其IC50约为0.5μM。但目前为止，还没有上述两种化合物或混合物（DEL22379）应用于抗持留菌方面的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供化合物(Z)-N-[2,3-二氢-3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-1-哌啶丙酰胺，化合物(E)-N-[2,3-二氢-3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-1-哌啶丙酰胺或混合物(Z/E)-N-[2,3-二氢-3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-1-哌啶丙酰胺(DEL22379)的新用途，具体为上述两种化合物和混合物对革兰氏阳性菌中金黄色葡萄球菌的持留菌的抑制作用。