[发明专利]组蛋白乙酰转移酶激活剂的用途

说明书

本申请是2012年6月11日提交的同名发明专利申请201280036695.8的分案申请。

本申请要求2011年6月10日提交的美国临时申请第61/495,495号的优先权，其全文通过引用并入本文。

本文所引用的所有专利、专利申请和出版物通过引用全文并入本文。这些出版物的公开内容通过引用全文并入本申请以便更全面地描述自本文所描述并且要求的发明之日起如本领域技术人员已知的本领域的状态。

本发明公开内容包含受到版权保护的材料。版权所有人不反对任何人在专利文件或专利公开出现在美国专利商标局的专利文件或记录中时传真复制该专利文件或专利公开，然而除此之外保留任何和所有版权权利。

政府资助

本发明是在由国家神经疾病和脑中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke(NINDS))授予的R01-NS049442以及国家衰老研究所(NIA)授予的AG034248政府资助下进行的。政府享有本发明中的某些权利。

发明背景

认知神经退行性病症表征为突触功能障碍、认知异常和/或在整个CNS中含有不同百分比并且与特定疾病有关的例如但不限于天然β-淀粉样蛋白片段、天然和磷酸化的Tau、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、裂解的TARDBP(TDB-43)的包涵体。阿尔茨海默病(AD)是最流行的神经退行性病症之一，其由记忆丧失所表征，并且已经为发现这一破坏性疾病的治疗而进行了大量研究。

非神经退行性的认知病症例如正常的记忆力丧失以及正常个体的神经认知增强已经开始在医学界引起越来越多的兴趣(Farah,等人，Nat.Rev.Neuroscience 2004,5,421-425)。学习和记忆的增强已经被报道与苯异丙胺及其衍生物以及其他中枢作用药物。某些营养补充剂已经被报道提高精神功能，例如认知和记忆(Lanni,C,等人，Pharmacol.Res.2004,57,196-213)。然而，它们中的大部分因它们的作用机制而具有有限的效用和/或不好的副作用。

组蛋白乙酰转移酶(HAT)参与组蛋白乙酰化(导致基因激活)、染色体解凝集、DNA修复和非组蛋白底物修饰。

发明概述

在一个方面中，本发明涉及在受试者中增强记忆和学习的方法和组合物。

在一个方面中，本发明涉及在受试者中增加组蛋白乙酰化的方法。

在一个方面中，本发明涉及在受试者中提高记忆保持的方法。

在一个方面中，本发明涉及在受试者中治疗记忆丧失或无学习能力的方法。

在一些实施方案中，对治疗、抑制和/或预防受试者中与记忆丧失或无学习能力有关的病痛有用的方法和组合物。

在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用治疗上有效的量的化合物(I)，

或其药学上可接受的盐，或者包含化合物I或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物。

在一些实施方案中，所述方法和组合物对在受试者中增强记忆和/或学习有用。在一些实施方案中，所述方法和组合物对在受试者中治疗、抑制和/或预防与记忆丧失或无学习能力有关的病痛来说有用。

在一些实施方案中，所述受试者并未因神经退行性疾病而受苦。在一些实施方案中，神经退行性疾病包括脑白质肾上腺萎缩症(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿耳珀病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(路格里克氏病)、共济失调性毛细血管扩张、巴藤病(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-巴藤病)、牛海绵样脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合症、皮质基底节退化症、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致死性失眠症、额颞叶变性、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克腊比病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克氏病、帕金森病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合症、tau蛋白阳性额颞痴呆、tau蛋白阴性额颞痴呆、雷弗素姆病、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、谢尔德病(Schilder's disease)、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-巴藤症(也称为巴藤病)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症、脊髓痨或中毒性脑病。