[发明专利]一种罗氟司特关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法。

背景技术

罗氟司特(Roflumilast)，化学名称为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，属于磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，可以选择性抑制PDE-4，阻断炎症反应信号传递，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤，是一种新型的COPD治疗药物。

在罗氟司特的合成过程中，关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是当前制约工业化生产的重要因素之一。目前，3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成主要是以香草醛为出发原料，经过甲基脱保护反应、两次偶联反应以及醛基氧化反应，最后得到目标产物。

在两次偶联反应中，现有的大多数文献或专利都优先偶联二氟甲氧基，再偶联环丙基甲基，其中二氟甲氧基偶联反应是导致整个产品工业化困难和成本上升的关键因素。另外，无论两种取代基偶联反应的先后顺序如何，在偶联第一种取代基时，都会因为反应底物结构中存在的两个酚羟基的反应选择性差异不大而导致相似杂质的大量产生，后续只能通过柱层析纯化的方法进行提纯，制约了工艺本身的工业化扩大，并使收率大大降低。此外，在偶联二氟甲氧基时，通常需要使用二氟氯乙酸钠，该原料价格比较昂贵，造成成本的急剧上升。为此，US2008/0306027 A1中使用了新的合成路线，以香草醛为原料，先利用成本低廉的二氟氯甲烷进行4位偶联，再用乙二醇将醛基进行保护，然后脱去3位甲氧基，再脱去醛基的保护基团，最终得到单偶联的产物。然而，该路线需要使用价格更昂贵的相转移催化剂(PTC)18-冠-6-醚、三氟化硼乙醚溶液和二苯基磷化锂，导致成本增加，并且所产生的三废容易对环境产生较大影响，不利于规模化生产。

发明内容

针对现有的3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸合成方法中存在的原料成本高、杂质干扰严重、后处理工艺复杂、收率低、工业化推广难度大等问题，本发明采用新的合成路线，同样以香草醛为原料，先进行4位上的二氟甲氧基偶联反应，再选择性地脱除3位上的甲氧基保护，经过重结晶得到二氟甲氧基单取代产物，然后进行3位上的环丙甲氧基偶联反应以及醛基的氧化反应，最终得到目标产物3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。

具体而言，本发明采用如下技术方案：

一种罗氟司特关键中间体的合成方法，其包括下列步骤：

1)制备3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛：

向反应容器中加入如式II所示的香草醛、反应溶剂和缚酸剂，在搅拌条件下将上述体系加热至80～100℃，然后通入二氟一氯甲烷，香草醛完全反应后停止加热，加水淬灭反应后用有机溶剂萃取，有机相经洗涤、干燥、浓缩，得到如式III所示的3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；

2)制备3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛：

向反应容器中加入步骤1)中得到的如式III所示的3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛、反应溶剂和锂盐，在搅拌条件下将上述体系加热至回流，3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛完全反应后停止加热，调节pH值至1～2后用有机溶剂萃取，有机相经洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到如式IV所示的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；

3)制备3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛：

向反应容器中加入步骤2)中得到的如式IV所示的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛、反应溶剂和缚酸剂，将上述体系于室温搅拌，然后加入溴甲基环丙烷，3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛完全反应后加水淬灭反应，然后用有机溶剂萃取，有机相经洗涤、干燥、浓缩，得到如式V所示的3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；

4)制备3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸：

向反应容器中加入步骤3)中得到的如式V所示的3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和乙酸，将上述体系于室温搅拌，然后加入氨基磺酸，冷却至5～10℃后再加入亚氯酸钠水溶液，然后升至室温反应，3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛完全反应后加水淬灭反应，经搅拌、过滤、洗涤、干燥，得到作为罗氟司特关键中间体的如式I所示的3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。

在上述合成方法中，步骤1)中所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯(TOL)中的任意一种，优选DMF。