[发明专利]玉蕊醇类三萜化合物及其制备方法和在制药中的用途

说明书

本发明属医药技术领域，涉及从山茶科(Theaceae)山茶属(Camellia)植物红皮糙果茶(Camellia crapnelliana Tutch)枝叶中分离得到的玉蕊醇类（多羟基取代齐墩果烷型）三萜化合物 (barrigenol‑like triterpenoids)、其制备方法和其作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制剂在制备药物中的用途，特别是在制备治疗糖尿病、肥胖症及其他PTP1B所介导疾病的药物中的用途。本发明的玉蕊醇类三萜化合物的结构通式如下所示，其中R₁、R₂为羟基或乙酰氧基，R₃、R₄为羟基、乙酰氧基或当归酰基。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及红皮糙果茶(Camellia crapnelliana)枝叶中提取分离的玉蕊醇类三萜化合物的新的制药用途，具体涉及该玉蕊醇类三萜化合物及其制备方法和在制备预防或治疗PTP1B介导的疾病药物中的用途。经生物活性测试表明该类化合物可显著抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），进一步可用于制备预防或治疗PTP1B介导的疾病（特别是II型糖尿病、肥胖症及其并发症）的药物或该类药物的先导化合物。

背景技术

现有技术公开了蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase, PTP）是调节细胞内蛋白酪氨酸残基磷酸化水平的酶家族，与细胞增殖和胞内多种信号转导过程密切相关（Fischer et al, Science 1991, 253: 401-406）。文献报道了蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B）广泛分布于多种人体组织中，全长约50KDa，是最早被纯化和确定生物学特征的PTP家族成员之一（Charbonneau et al, Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1989, 86: 5252–5256）；PTP1B表达的改变与人类糖尿病、肥胖症和癌症等疾病相关。

糖尿病（diabetes mellitus）和肥胖症（obesity）是严重威胁人类身体健康的内分泌紊乱性代谢类疾病。根据糖尿病的发病机制，目前一般将糖尿病分为I型糖尿病（胰岛素依赖型，IDDM）与II型糖尿病（非胰岛素依赖型，NIDDM）。其中II型糖尿病占90%以上，胰岛素抵抗是II型糖尿病发生、发展过程中的关键因素。研究表明，PTP1B可使激活的胰岛素受体和胰岛素受体底物去磷酸化，在胰岛素和瘦素的信号传导过程中起着重要的负调控作用（Kenndy et al, Science 1999, 283: 1544–1548）。PTP1B的过度表达将会导致胰岛素和瘦素信号的变化，从而导致糖尿病和肥胖症的发生，因此，PTP1B可视为治疗糖尿病和肥胖症等相关疾病的重要的药物靶点（Johnson et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2002, 1:696–709）。寻找PTP1B的特异性抑制剂，加强通过抑制PTP1B的活性来提高外周组织对胰岛素的敏感性，对糖尿病和肥胖症治疗有着重要的应用前景。

有研究发现PTP1B的抑制剂可用于治疗或预防癌症或在癌症发展时用于减缓其进展（Liu et al，J. Biol. Chem. 1996, 271, 31290–31295; Kenneth et al., Mol.Cell. Biol. 1998, 18, 2965–2975; Weiner et al., J. Natl. Cancer Inst. 1996,86, 372–378）；还有研究表明PTP1B抑制剂可用于治疗或预防神经退行性疾病（如阿尔茨海默症AD）。