[发明专利]FA-F127-PCL叶酸靶向共聚物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含有叶酸靶向基团的、由聚氧乙烯‑氧丙烯‑氧乙烯作为亲水链段、聚己内酯作为疏水链段的两亲性嵌段具有新型化学结构的聚合物叶酸‑聚氧乙烯‑聚氧丙烯‑聚氧乙烯‑聚己内酯(FA‑F127‑PCL)，以及该化合物的制备方法。本发明化合物具有良好的缓释效果。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种靶向高分子药物载体及其制备方法。

背景技术

两亲性高分子，尤其是生物相容的两亲性高分子(也就是含有亲水性和疏水性两种链段的高分子)被广泛研究，因为它们可以在水中通过疏水链段间的疏水作用等自聚集形成具有各种不同形态的纳米粒子，这种性质使得两亲性高分子在药物释放体系有很大的应用前景，如可控释放体系、靶向释放体系等。我们知道，目前大部分药物(如抗癌药物)是疏水性的，也就是不溶于水，很容易被人体内的一系列排斥反应排出体外，如药物抵制作用、酶降解作用等等，这大大限制了癌症等疾病治疗的有效性。而两亲性高分子形成的纳米粒子可以作为药物载体，把药物包埋在疏水核内，表面由纳米粒子的亲水层保护，这样药物便可被输送到病变部位(如肿瘤等)，从而起到有效治疗癌症的作用。

对高分子纳米粒子的表面进行靶向性基团的修饰，可以提高药物输送的选择性和疾病治疗的有效性。因为靶向型纳米粒子将包埋的药物定向输送到肿瘤等病变部位，这样既可以减少药物对正常细胞的损害，又可因提高药物利用率而减少药物的用量，从而减轻药物对人体产生的副作用。因此，靶向型高分子纳米粒子在药物释放体系有很大的应用前景。

叶酸是细胞(尤其是增生细胞)所必需的维生素，参与多种代谢途径的一碳转移反应。叶酸的细胞转运通过两种跨膜蛋白，即低亲和力的还原性叶酸载体和高亲和力的叶酸受体(folate receptor，FR)来完成。目前已证实FR在多种肿瘤细胞表面过度表达，而在多数正常组织中的表达仅限于一些难于进入血液循环的上皮细胞顶膜。正因为FR表达的特性，FR天然配体—叶酸(folic acid,FA)成为将药物靶向到肿瘤细胞的重要分子，叶酸具有与叶酸受体的高亲和力(K_d＝l×10^-10mol·L^-1)、低免疫原性、易于修饰、体积小(M_w＝441.4)、高度化学稳定性和生物学稳定性，高的肿瘤渗透性、易与药物结合，与有机和水性溶剂的相容性以及低成本等优点，使叶酸介导肿瘤靶向的研究得到迅速发展。

近年来，国内外对叶酸靶向的高分子药物释放体系已有较广泛地研究。Park等合成的叶酸修饰后的包埋紫杉醇的叶酸-聚己内酯-聚乙二醇(FA-PCL-PEO)纳米粒子比PCL-PEO纳米粒子对癌细胞有更高的细胞毒性(Park,E.K.；et al.Journal of ControlledRelease 2005,109,158)。

发明内容

本发明的目的就是提供一种新型化学结构的聚合物，具有药物靶向载体作用。

本发明的含叶酸靶向高分子药物载体，含有叶酸靶向基团的、由聚氧乙烯-氧丙烯-氧乙烯(PEO₁₀₀-PPO₆₅-PEO₁₀₀,Pluronic F127)作为亲水链段、聚己内酯[polycaprolactone,PCL]作为疏水链段的两亲性嵌段共聚物叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚己内酯(FA-F127-PCL)，其化学结构式如下：

其中n代表己内酯的重复单元的数目。

本发明

其合成路线如图1，具体制备方法是：