[发明专利]一种化合物在修复神经损伤中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及式(I)所示化合物在制备预防和/或治疗神经损伤的药物中的应用，所述化合物能够在损伤后减少促炎性细胞因子，降低细胞凋亡水平，促进神经元的存活，抑制胶质瘢痕的形成，并对运动功能恢复具有显著的促进作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及式(I)所示化合物在制备预防和/或治疗神经损伤的药物中的应用。

背景技术

脊髓损伤(Spinal cord injury，SCI)是高发生率、高致残率的严重创伤性疾病，其修复一直是世界医学界的难题。由于缺乏有效的修复方案，仅有不到1％的脊髓损伤患者得到了完全的神经功能恢复。

脊髓损伤包括原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤是由于机械压迫、出血、电解质外溢等因素造成的。脊髓原发性损伤在受伤瞬间发生，是不可逆转的，然而范围是局限性的。继发损伤演变过程为数小时到数天，具有可逆性。脊髓损伤的主要致伤机制为创伤后的继发性损伤。目前已经发现继发性损伤过程是一个多种信号通路参与的复杂病理过程，且存在相当程度的级联放大及交叉反应，调控机制复杂。研究表明，影响损伤后神经元及轴突再生的因素及病理过程复杂多样，包括血管源性损害、氧自由基释放、炎症过度反应、电解质失衡(如细胞内钙过载)、能量代谢异常等多种损伤机制参与，而损伤后的病理改变集中体现在损伤局部微环境的变化。脊髓损伤后，脊髓组织周围可以招募一系列免疫活性细胞，包括中性粒细胞、激活的巨噬细胞等，这些细胞可以产生许多前炎症趋化因子/细胞因子，如TNFα、IL-1β等，从而加重了脊髓的损伤。急性期剧烈的炎性反应导致大量的细胞凋亡，最终导致局部空洞的产生。在慢性期，由于胶质细胞的迁移增殖修复空洞缺损而最终形成胶质瘢痕。胶质瘢痕阻碍了再生轴突向远端的延伸，最终严重影响远期的功能恢复。这种损伤的病理环境改变在很大程度上决定了最终损伤的严重程度，而且极大影响着干预措施发挥修复作用，但目前尚无系统而完整的机理学说。由于脊髓损伤中确切的损伤机制不明确，难以展开针对性强的治疗，因而取得的治疗效果并不理想。

发明内容

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

式(I)化合物其结构如下：

该式(I)化合物可根据Andreas Linkermann等(PNAS，vol.111，no.47，2014)提供的方法合成。

本申请的发明人意外发现，式(I)所示化合物可以降低神经损伤，尤其是减少脊髓损伤引起的促炎性细胞因子，如TNFα、IL-1β和ICAM1，减少细胞凋亡，减少胶质瘢痕形成，提高神经细胞和少突胶质细胞的存活，实现神经损伤的功能修复。由此，提供了下述发明：

本发明提供式(I)所示化合物在制备用于治疗和/或预防神经损伤的药物组合物中的用途。

本发明还提供式(I)所示化合物在制备用于减轻神经损伤相关症状的药物组合物中的用途。优选地，所述症状为促炎性因子产生、炎症、胶质瘢痕形成、神经细胞和/或少突胶质细胞死亡或凋亡、运动功能丧失和/或下降。

优选地，所述神经损伤为中枢神经损伤，优选地为脑损伤或脊髓损伤，优选地，为急性或慢性脊髓损伤。

优选地，所述神经损伤由暴力因素、机械压迫、出血、电解质外溢、和/或缺血性灌注等引起。

优选地，所述药物组合物包含有效量的式(I)所示化合物和药学上可接受的载体。