[发明专利]一种用于预防金黄色葡萄球菌感染和破伤风的联合疫苗

说明书

本发明公开了一种用于预防金黄色葡萄球菌感染和破伤风的双价免疫原联合疫苗。联合疫苗的组分是重组金黄色葡萄球菌表面蛋白A(SasA)和破伤风神经毒素C片段(TeNT‑Hc)。SasA和TeNT‑Hc的联合免疫在小鼠体内诱导产生的抗体反应大于单一组分，具有协同作用，并且在小鼠金黄色葡萄球菌和破伤风毒素攻毒模型中，联合疫苗均显示出更高的保护性。

技术领域

本发明属于基因工程和免疫学技术领域，更具体地，本发明涉及一种含有金黄色葡萄球菌表面蛋白A(Staphylococcus aureussurface protein A,SasA)和破伤风神经毒素C片段(C fragment of tetanus neurotoxin，TeNT-Hc)的双价免疫原组合物及其在抵御金黄色葡萄球菌和破伤风感染中的应用。

背景技术

金黄色葡萄球菌和破伤风杆菌广泛分布于自然界，任何有开放性伤口的创伤患者都有感染这两种致病菌的可能性。金黄色葡萄球菌能够导致皮肤和软组织感染，以及致命的败血症与侵袭性并发症。破伤风由专性厌氧菌破伤风杆菌引起，其产生的神经毒素能够侵袭神经系统，造成全身性肌肉痉挛甚至窒息死亡。尽管发达国家的破伤风发病率较低，但在世界范围内，破伤风的死亡率为6-72％。另外，在医疗卫生条件有限的发展中国家，新生儿和产妇在分娩的过程中也容易遭受金黄色葡萄球菌感染和破伤风。

联合疫苗是同时防控两种或多种病原体感染的常用策略，能够简化接种方案，增加用户依从性，降低疫苗接种成本。然而，目前还未有针对金黄色葡萄球菌感染和破伤风的联合疫苗的研究报道。抗金黄色葡萄球菌感染和破伤风的联合疫苗适用于易受创伤人群，包括运动员、军人和警察，以及发展中国家育龄妇女。

金黄色葡萄球菌表面蛋白A(SasA)，为金黄色葡萄球菌的细胞壁锚定蛋白，具有2,271个氨基酸。SasA重组蛋白免疫小鼠能够保护金黄色葡萄球菌的致死攻毒。此外，SasA基因在临床菌株中普遍存在，SasA蛋白在金葡菌感染的过程中也会在体内表达。破伤风毒素分子量为150kDa，具有A、B、C三个结构域，分别为N-末端肽链内切酶结构域，转位重链结构域和C-末端受体结合重链结构(破伤风神经毒素C片段，TeNT-Hc)。已有研究表明具有神经节苷脂结合活性的重组TeNT-Hc能够替代现有的破伤风类毒素疫苗(tetanus toxoid，TT)。在安全性、生产便捷性和均一性上，TeNT-Hc都优于破伤风类毒素疫苗。

这些前期研究表明重组蛋白SasA和TeNT-Hc能够作为金黄色葡萄球菌和破伤风杆菌的候选疫苗组分。出于简化接种方案，增加用户依从性，降低疫苗接种成本，提升疫苗保护率的考虑，本领域存在着对能够同时有效预防金黄色葡萄球菌感染和破伤风的联合疫苗的需求，但是目前还没有发现具有明显协同效应的联合疫苗。联合疫苗不等于任何疫苗的随意混合，制备联合疫苗需考虑以下因素：(1)是否会影响各种抗原的免疫原应答效果；(2)不同抗原间是否存在不相容性或相互干扰；(3)不同抗原成分之间是否会发生拮抗效应；(4)疫苗其他成分(如佐剂等)与各种抗原的混合比例是否恰当。另外，联合疫苗的剂型，如液体或冻干粉剂，以及它们混合以后的持续时间，都会影响到疫苗的稳定性。

对于SasA和TeNT-Hc联合使用时是否存在拮抗作用，即在体内产生的抗体反应和保护性是否会相互干扰还犹未可知。本发明的目的就是提供一种具有明显协同效和较高免疫保护率的用于预防金黄色葡萄球菌感染和破伤风的双价联合疫苗及其制备方法。

发明内容

基于上述发明目的，本发明提供了一种双价免疫原联合疫苗，其用于保护宿主抵抗由金黄色葡萄球菌和/或破伤风杆菌引起的疾病，所述疫苗包括金黄色葡萄球菌表面蛋白A和破伤风神经毒素C片段。

在一个优选的技术方案中，所述金黄色葡萄球菌表面蛋白A和破伤风神经毒素C片段均为基因重组蛋白。