[发明专利]一种维莫地尼的合成方法

说明书

本发明公开了一种维莫地尼的合成方法，它包括以下反应，首先将2‑氯‑5‑硝基苯硼酸与2‑溴吡啶发生偶联反应，生成中间体2‑(2‑氯‑5‑硝基)苯基吡啶，然后将2‑(2‑氯‑5‑硝基)苯基吡啶中的硝基还原为氨基，得到2‑(2‑氯‑5‑氨基)苯基吡啶；最后将2‑(2‑氯‑5‑氨基)苯基吡啶与2‑氯‑4‑甲砜基苯甲醛发生催化反应，生成维莫地尼。本发明采用的原料廉价易得，操作简便，催化剂用量少；反应产物的收率高，同时反应条件温和，后处理工艺简单，主要以柱分离为主，因此可以实现工业化大量生产。

技术领域

本发明涉及维莫地尼的合成方法。

背景技术

维莫地尼(Vismodegib)，商品名为Erivedge，化学名为2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，于2012年通过美国食品与药物管理局(FDA)上市审批，作为Hedgehog通路小分子靶向抑制剂用于基地细胞癌的治疗。维莫地尼能够有效抑制Hedgehog通路的Smoothened癌蛋白，并具有良好的溶解度、游离率及临床效果。目前，文献报道的维莫地尼合成工艺主要有以下三种：

WO2009126863公开的合成方法，如合成线路1所示，该方法路线虽短，但原料成本高。且吡啶-2-锌(Ⅱ)-氯化物的制备过程中需要用到易燃易爆的正丁基锂，难以实现工业化大生产。

合成路线1

CN102731373A公开的合成方法，如合成路线2所示，该方法有以下缺点：原料对氯苯甲酸价格高，进行重排时，需要用到活泼的叠氮磷酸二苯酯，使用时具有一定的危险性，并且价格昂贵，导致维莫地尼的生产成本很高。

合成路线2

WO2006028958公开的合成方法，如合成路线3所示，该方法所采用的原料难以获得且价格昂贵；采用苯甲酰基进行保护，去保护时需要高温和强碱性条件；反应步骤过长，反应条件苛刻，导致生产成本极高。

合成路线3

发明内容

本发明的目的在于针对上述缺陷，提供一种步骤简单，原料易得，反应条件温和，产物收率高的维莫地尼合成方法。

本发明提供的方法，其合成路线如下：

1)将2-氯-5-硝基苯硼酸与2-溴吡啶发生偶联反应，生成中间体2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶；

2)将中间体2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶中的硝基还原为氨基，得到中间体2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶；

3)将对甲砜基苯甲醛与N-氯代丁二酰亚胺在醋酸钯催化下反应生成2-氯-4-甲砜基苯甲醛；

4)将中间体2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶与2-氯-4-甲砜基苯甲醛在四丁基碘化铵和过氧叔丁醇催化条件下发生反应，生成维莫地尼。

其中，步骤1)中所述偶联反应是在碳酸钾和醋酸钯催化下进行的，反应溶剂是异丙醇和水混合溶液，反应温度是20～30℃，所述2-氯-5-硝基苯硼酸与2-溴吡啶的摩尔比为1：1～1.2。

步骤3)中，将对甲砜基苯甲醛、N-氯代丁二酰亚胺、醋酸钯混合，加入非极性有机溶剂作为反应溶剂，并向反应体系中加入有机酸，于60℃反应24h；所述对甲砜基苯甲醛、N-氯代丁二酰亚胺、醋酸钯的摩尔比为1：2.5：0.1。所述非极性有机溶剂是1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，所述有机酸是三氟乙酸。