[发明专利]药物组合物及其在治疗肿瘤和/或癌症的药物中的应用

说明书

本发明提供了药物组合物及其在治疗肿瘤和/或癌症的药物中的应用。所述药物组合物的活性成分包括溶瘤病毒和NK细胞，所述溶瘤病毒能够选择性地在肿瘤细胞中复制。本发明将溶瘤病毒与NK细胞联用能够对肿瘤和/或癌症产生协同抑制效果。此外，溶瘤病毒与NK细胞均有识别肿瘤细胞的特性，对正常细胞不会造成杀伤，两者的联合使用在安全性和疗效性上都有显著的优势。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体而言，涉及药物组合物及其在治疗肿瘤和/或癌症的药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是导致人类死亡的主要疾病，主要治疗方法有手术、放疗和化疗。生物治疗是近年发展起来的、被称为治疗恶性肿瘤的第四种方法，它包括了肿瘤疫苗疗法、肿瘤非特异性免疫疗法、单抗免疫导向疗法、细胞因子疗法、过继细胞免疫疗法、肿瘤基因疗法等。病毒治疗癌症的方法也属于生物治疗范畴，近二十年来发展相当迅速。目前病毒治疗最大的进展之一是利用肿瘤细胞与正常细胞的差异，对某些病毒结构进行改造，使其能选择性地在肿瘤细胞中复制，最终达到杀死肿瘤细胞的目的。这些被改造后的病毒，根据其功能被统称为溶瘤病毒，其来源自腺病毒，疱疹病毒和痘病毒等。目前发现某些野生型病毒也具有在肿瘤细胞中选择性复制而溶瘤的功能。

在中国上市的一种溶瘤病毒注射液的成分是经基因改造的5型腺病毒H101，从而有利于病毒在肿瘤细胞中的复制。H101主要是删除了人5型腺病毒的E1B区55KD和E3区基因片段，具有在肿瘤细胞中特异性复制而最终导致溶瘤的特性。其机理之一是野生型腺病毒基因中E1B区编码的55KD蛋白可以与p53蛋白相结合，从而抑制p53基因对腺病毒的清除作用。由于病毒不能编码产生E1B-55KD蛋白，使得病毒在p53正常的细胞中不能复制。而在p53基因突变的肿瘤细胞中，因无p53基因的抑制作用，所以病毒可以大量复制。此外，E3区基因片段的删除使得病毒在体内易于被免疫系统(例如NK细胞)识别并清除，增加了临床应用的安全性。目前的观点是，不仅仅p53本身的突变，只要p53通路的缺陷都有利于H101的选择性复制。H101通过瘤内注射给药，在肿瘤细胞中大量复制，最终导致肿瘤细胞的溶解和死亡。

由美国FDA批准的一种溶瘤病毒药T-Vec的成分是基因工程修饰过了的1型单纯疱疹病毒HSV-1。在T-Vec中删除了ICP34.5和ICP47基因并插入了人免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因，它可以在肿瘤细胞内复制并表达GM-CSF。将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的溶解，从而使肿瘤细胞破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗肿瘤的免疫应答。然而据安进公司称，该作用的确切机制尚不清楚。2015年10月27日，FDA批准T-Vec作为首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除病灶的局部治疗方案。

痘病毒是一类体积较大的病毒，由野生型痘病毒通过基因修饰得到的溶瘤病毒在肿瘤细胞中复制的特异性大大提高。其中，有的溶瘤痘病毒中删除了痘病毒DNA中表达胸腺嘧啶激酶(Thymidine kinase(TK))的基因，从而使得该溶瘤病毒不能在正常细胞内复制增殖。与正常细胞不同，肿瘤细胞会合成胸腺嘧啶激酶提供给溶瘤病毒复制使用，因此痘溶瘤病毒可以在肿瘤细胞中大量复制。此外有的溶瘤痘病毒中删除了表达VGF的基因，增强了病毒在肿瘤细胞内的特异增殖，最终导致肿瘤细胞的溶解和死亡。还有的溶瘤痘病毒中即删除了TK基因又删除了VGF基因。目前痘溶瘤病毒尚未有上市的产品。与腺病毒和疱疹病毒来源的溶瘤病毒相比，痘溶瘤病毒是具有可通过静脉注射全身给药并且到达肿瘤靶点的给药优势的。此外，痘病毒基因组庞大，便于进行有助于提高肿瘤杀伤性的基因修饰。

然而，用溶瘤病毒单独治疗肿瘤的疗效有时并不十分理想，溶瘤病毒与化疗药物联合使用治疗肿瘤时，由于化疗药物对正常细胞同等杀伤，会带来的强烈副作用。