[发明专利]使用声驻波的生物反应器

说明书

一种灌注生物反应器，其包括至少一个超声换能器，所述至少一个超声换能器可以声学地生成多维驻波。驻波可用于将细胞保留在生物反应器中，并且还可被利用于从生物反应器中产生的废料中脱水或进一步收获产物。

背景技术

在过去的20年中，生物技术的领域已惊人增长。该增长一直归因于许多因素，其中一些因素包括对生物反应器可获得的设备的改进、对生物系统增加的理解以及对材料(例如单克隆抗体和重组蛋白质)与人体的各种系统的相互作用增加的知识。

设备的改进已允许用于生物衍生的材料(例如重组蛋白质)的生产的更大体积和更低成本。这在药剂的领域中尤其普遍，在药剂领域中许多类型的新药物治疗的成功一直直接归因于通过基于蛋白质的制造方法大量生产这些材料的能力。

在新的基于生物的药剂的制造过程中利用的关键部件之一是生物反应器以及与其相关联的辅助方法。生物反应器领域中生长的区域一直伴随灌注方法。灌注方法与补料分批方法的不同在于灌注方法更低的资金成本和更高的产出。

在补料分批方法中，培养物被接种在生物反应器中。在生长周期期间一定新鲜体积的选定营养物的逐渐添加被用于提高生产率和生长。在收获培养物后回收产物。补料分批生物反应器方法由于其简单性并且还由于来自众所周知的发酵过程的残留物而一直是有吸引力的。然而，补料分批生物反应器具有高启动成本，并且总体上具有较大体积以在生长周期结束时获得成本高效的量的产物。在分批完成后，生物反应器必须被清洁和消毒，导致非生产性停机时间。

灌注生物反应器处理馈送到生物反应器中的新鲜介质的连续供应，同时持续地移除抑制生长的副产物。利用灌注生物反应器方法可以减少或消除非生产性停机时间。在灌注培养物中实现的细胞密度(30-100百万个细胞/mL)典型地高于对于补料分批模式中实现的细胞密度(5-25百万个细胞/mL)。然而，灌注生物反应器要求细胞保留装置以防止当副产物正在被移除时培养物的逸出。这些细胞保留系统为灌注过程添加一定程度的复杂性，为了成功的操作要求管理、控制和维护。例如细胞保留设备的故障或失效的操作事项先前一直是伴随灌注生物反应器的一个问题。这在过去已限制灌注生物反应器的吸引力。

发明内容

在各种实施例中，本公开涉及一种用于产生生物分子(例如重组蛋白质或单克隆抗体)以及用将这些期望产物与生物反应器中的细胞培养物分离的系统。总体上，含有细胞和期望产物的流体介质通过或流过过滤装置。在各种其它实施例中，本公开还涉及一种用于生成细胞的系统。在一些实施例中，这种生成的细胞可用于细胞治疗过程中。在这种实施例中，在生物反应器中的宿主流体中培养和扩增期望细胞(例如，T细胞、B细胞或NK细胞)。然后宿主流体流过过滤装置以捕获一些细胞，而剩余的细胞继续被培养在生物反应器中。在一些实施例中，细胞是用于生物农业技术的植物细胞，例如在植物化学物质或昆虫抗性植物的生产中的细胞。

在各种实施例中公开的是一种包括生物反应器和过滤装置的系统。生物反应器包括反应容器、搅拌器、馈送入口以及出口。过滤装置包括：流体地连接到生物反应器出口的入口，用于接收来自生物反应器的流体；流体可通过其流动的流动腔室；以及至少一个超声换能器和与所述至少一个超声换能器相对定位的反射器，所述至少一个超声换能器被驱动以在流动腔室中产生多维驻波。

用于生物反应器的过滤或捕获装置还可以由流动腔室组成，该流动腔室带有结合到该流动腔室中的一个或更多超声换能器和反射器。反射器与超声换能器相对设置并且超声换能器被电驱动以在流动腔室中形成多维声驻波。

流动腔室可以由刚性材料(例如塑料、玻璃或金属容器)制得。可替代地，流动腔室可以是柔性聚合物袋或囊的形式，其能够从生物反应器出口通过外部过滤装置与生物反应器的回收入口之间的再循环路径被密封和移除。该柔性聚合物袋或囊可位于超声换能器与反射器之间使得可以在柔性聚合物袋或囊内部生成多维声驻波。

过滤装置可以进一步包括产物出口，期望产物(例如扩增的细胞、病毒、外来体或植物化学物质)通过该产物出口被回收。过滤装置还可以进一步包括用于将流体送回生物反应器的回收出口。