[发明专利]用于提供子痫前期评估和预测早产的方法和试剂盒

说明书

公开了一种为对象提供子痫前期评估和预测早产的方法。该方法通过以下方法来实施：开发和训练随机森林模型以得出得分度量来区分正常对象、子痫前期对象和早产对象；评估来自对象的标记物组以确定标记物组中每一个的水平；以及将标记物组中每一个的水平提供到随机森林模型中，以提供子痫前期评估和预测早产。该标志物组包含抑制素βA（激活素A）和选自ADAM金属肽酶结构域12（Adam12）、身体质量指数（BMI）和白细胞计数（WBC）中的至少一种。

技术领域

本公开涉及用于提供子痫前期(preeclampsia)评估和预测早产的方法和试剂盒。

背景

子痫前期是一种严重的妊娠的多系统并发症，对母亲和婴儿有不良影响。在美国和全世界，该疾病的发病率约占所有妊娠的5-8％，并且在美国，该疾病占所有产妇死亡的18％。子痫前期的病因和发病机制仍不确定，并且其诊断依赖于疾病过程后期出现的非特异性实验室和临床体征和症状，有时使诊断和临床治疗决策变得困难。更早和更可靠的疾病诊断、预测和监测将获得更及时和个性化的子痫前期治疗，并显著提高我们对子痫前期发病机制的理解。

在美国，所有怀孕的约11％会导致早产(妊娠小于37周)，对围产期的发病率和死亡率影响很大(Goldenberg，R.L.and Rouse，D.J.(1998).Prevention of prematurebirth.N Engl J Med 339，313-20)。早产的病因在很大程度上是未知的，并且预测性的生物标记物尚未被充分地开发。

概述

提供了子痫前期/早产标记物、子痫前期/早产标记物组和用于区别普通对象、子痫前期对象和早产对象的方法。这些方法可以用于许多应用，包括例如诊断子痫前期、预测子痫前期或早产、监测患有子痫前期或具有早产风险的对象、以及确定子痫前期或早产的治疗。另外，提供了用于实施本发明方法的系统、装置和试剂盒。

在本发明的一些方面中，提供了一种为特定的对象提供子痫前期评估和预测早产的方法，其包含(i)使用随机选择的对象的多个临床和实验室测试变量来开发和训练随机森林模型，从而得出得分度量(scoring metric)来区分正常对象、子痫前期对象和早产对象；(ii)评估来自特定的对象的标记物组，以确定标记物组中的每一个的水平；以及(iii)将标记物组中的每一个的水平提供到随机森林模型中，以提供子痫前期评估和预测早产，其中所述标记物组包含抑制素βA(激活素A)和选自ADAM金属肽酶结构域12(Adam12)、身体质量指数(body mass index，BMI)和白细胞计数(WBC)中的至少一种。

在本发明的一些实施方案中，所述多个临床和实验室测试变量包含至少两个选自以下的变量：收缩压、舒张压、激活素A、孕龄、蛋白尿、子痫前期史、白细胞计数、早产次数、足月妊娠次数、教育、ADAM12、多胎妊娠、母体身高、母体体重、BMI、流产时间、以及采集血液时的年龄。在一些实施方案中，所述多个临床和实验室测试变量包含抑制素βA(激活素A)和选自ADAM金属肽酶结构域12(Adam12)、身体质量指数(BMI)和白细胞计数(WBC)中的至少一种。

在本发明的一些方面中，提供了子痫前期和早产标记物组，该组包含抑制素βA(激活素A)和一种或多种选自以下的标记物：Adam12(ADAM金属肽酶结构域12)、身体质量指数(BMI)和白细胞计数(WBC)。

在一个实施方案中，该方法不包括测量FSTL3、APLN、LEP、INHA、PIK3CB、SLC2A1、CRH、HSD17B1、SIGLEC6、PVRL4、HEXB、IL1RAP、MFAP5、HTRA1、EBI3、HTRA4的表达水平。在一个实施方案中，该方法不包括测量FN1、PEG10、EPAS1、F5、FBN1、HGF、IGF2、AGO2、ATF2、KDM6A、KRAS、MECOM、PDPK1、S100A8、SPTBN1、TRA2B、VEGFA、WNK1、ACSS1、BMP7、CGB、CYP19A1、DLX4、ELOVL2、EZR、HBB、IL6ST、MFSD2A、PEG3和/或SVEP1的表达水平。