[发明专利]含有NK-1受体拮抗剂的乳剂

说明书

本发明公开了适用于肠胃外给药的神经激肽‑I(NK‑1)受体拮抗剂的新型药物制剂，包括静脉给药。还包括NK‑1受体拮抗剂和地塞米松磷酸钠的制剂。药物制剂是用于非口服治疗呕吐的稳定水包油乳剂，并且特别适用于治疗经历高度致吐性癌症化疗的受试者。

技术领域

本发明涉及用于治疗呕吐的静脉给药或肠胃外给药NK-1受体拮抗剂的乳剂制剂和系统。所述乳剂制剂可长时间保持稳定。本发明还描述了制备稳定的NK-1受体拮抗剂乳剂和药物制剂的方法。

背景技术

呕吐是抗癌细胞毒性治疗时经历的一个关键问题。高达80％的患者将在没有预防性治疗的情况下经历化疗诱发性恶心和呕吐(CINV)(Vieira dos Santos等人，2012，JNatl Cancer Inst，104：1280-1292)。Navari等人(1999， N Engl J Med，340：190-195)示出当与基于顺铂的化疗组合使用时，神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂改善了CINV。NK-1受体拮抗剂阻断物质P与受体的结合，从而阻止或限制由NK-1受体介导的呕吐途径的诱导(Aziz，2012， Ann Palliat Med，1：130-136)。

目前批准和销售的NK-1受体拮抗剂包括阿瑞匹坦(aprepitant)和罗拉吡坦盐酸盐(rolapitant HCl)，它们都以口服形式提供。毫不奇怪，口服剂型可能对患有呕吐的患者产生问题，例如，特别在化疗的第二天和第三天。因此，希望具有可注射制剂以简化对这些患者的治疗。本文描述了配制用于通过注射给予患者的乳剂。将这些乳剂配制成含有神经激肽-1受体拮抗剂，其可能难溶于水性溶剂中或在水基液体制剂中不稳定。

含有具有较差溶解性和/或较差胃肠道通透性特征的NK-1受体拮抗剂的液体制剂对于配制用于长期储存和给药的目的可能是非常具有挑战性的。解决该挑战的一种方法是制备乳剂，其既可以制备可注射制剂，也可以一旦给药就提高活性剂的生物利用度。

静脉内乳剂应具有非常小的液滴尺寸以在血流中循环而不会引起毛细血管阻塞和栓塞。这些尺寸限制以USP33-NF28通用章节<729>，名为静注用脂肪乳粒径分布表示，下文称为USP<729>，其定义了(1)平均液滴尺寸不超过500nm或0.5μm以及(2)大直径脂肪乳粒的数量，表示为大于5 μm(PFAT5)的脂肪的体积占比不超过0.05％，与最终的脂质浓度无关的通用限制。

乳剂制剂必须是物理稳定的。USP<729>中定义的液滴尺寸限制适用于整个指定的保质期。所有真正的乳剂都是热力学不稳定的，并且可能随着时间的推移经历一系列倾向于增加液滴尺寸的过程。这些包括直接液滴聚结，当两个液滴碰撞并形成一个新的液滴时；以及聚集，其中液滴粘附在一起形成更大的质量。在某些情况下，聚集可能是进一步聚结成更大液滴的前体。这些过程可能导致大的聚集体上升到容器的表面，这种现象称为“乳化”，并最终在乳剂表面上可见游离油，称为“破裂”。

乳剂制剂还必须是化学稳定的。药物可能会降解；例如，亲脂性药物将分配到油相中，这将赋予一定程度的保护作用，但是在油-水界面仍可能发生水解降解。肠胃外脂肪乳剂中可能的化学降解包括甘油三酯和卵磷脂中存在的不饱和脂肪酸残基的氧化，以及磷脂的水解，导致游离脂肪酸(FFA)和溶血磷脂(lysophospholipids)的形成。这种降解物降低了pH，这可能促进进一步的降解。因此，应在制造期间控制pH，并且肠胃外乳剂制剂可包括缓冲剂以提供额外的控制。在指定的保质期内pH的任何降低都可能表明化学降解。

本申请制备和表征了乳剂制剂以鉴定制剂和方法，其将使NK-1受体拮抗剂化合物掺入用于静脉注射的乳剂中并在制剂的保质期内保持稳定。

发明内容

以下方面和实施例的描述和说明旨在是示例性和说明性的，而不是限制范围。