[发明专利]用于治疗疾病的聚合物药物递送系统

说明书

提供了可用于例如向对象递送治疗性化合物的组合物和纳米粒制剂。在一些实施方案中，所述纳米粒可用于递送一种或更多种化学治疗剂以治疗癌症，例如胰腺导管腺癌。

发明背景

本申请要求于2015年12月9日提交的美国临时专利申请No.62/265,167的权益，其全部内容通过引用并入本文。

1.技术领域

本发明一般地涉及药物递送和纳米粒的领域。更特别地，其涉及用于递送化学治疗性化合物的聚合物及其聚合物胶束。

2.背景技术

尽管在过去的数十年期间对胰腺癌进行了有力的研究，但这种疾病依然是最致命的癌症类型之一。胰腺癌患者的总5年生存率低于5％；因此，迫切需要开发用于这种疾病的有效治疗(Tempero等，2011)。胰腺肿瘤的特征是过多的结缔组织增生性基质(Feig等，2012)，这是由胰腺星形细胞(也称为成纤维细胞)产生的纤维沉积。结缔组织增生性基质保护肿瘤细胞免受辐射，限制化学治疗药物向肿瘤中的递送，并促进肿瘤进展和转移(Rucki和Zheng，2014)。因此，已经研究了基质消耗作为胰腺癌的潜在治疗。然而，单独的基质消耗迄今尚未成功。

音猬因子(sonic hedgehog，SHH)信号转导途径在胰腺癌的起始和进展中发挥关键作用，并且该途径的持续活化有助于肿瘤基质的过度沉积和肿瘤起始细胞的维持(Thayer等，2003；Geng等，2007；Watkins和Peacock，2004；Onishi和Katano，2014)。许多临床前研究已表明，SHH途径抑制剂(例如环杷明(cyclopamine，CPA)、莎丽德吉(saridegib)和维莫德吉(vismodegib))有效地对抗胰腺癌(Chen等，2002；Kim等，2014)。CPA是具有针对SHH途径中平滑(smoothened，SMO)受体之强效拈抗剂活性的天然植物产品。CPA可消耗癌症干细胞(cancer stem cell，CSC)，破坏肿瘤基质，并增强肿瘤对电离辐射的响应(Shafaee等，2006；Kelleher，2011)。CPA也提高紫杉醇(PTX)在表达SHH的胰腺癌细胞中的细胞毒性作用(Shafaee等，2006)。然而，在许多情况下，CPA单一治疗仅延迟胰腺肿瘤生长(Chitkara等，2012；You等，2015)。而且，CPA和PTX二者均不溶于水并且是高度毒性的，这带来潜在的共施用问题。已经通过CPA的共价缀合或物理包封制备了数种基于聚合物的纳米制剂(Chitkara等，2012；You等，2015；Cho等，2013；Zhou等，2012)，并且这样的制剂已显示出针对不同肿瘤类型的有希望的抗肿瘤效力。然而，这些制剂在生理条件下经过24-h孵育期表现出不期望的突释作用或快速释放曲线。也难以实现大于按重量计5％的CPA有效载荷。这些缺点可限制这些CPA纳米粒制剂的进一步开发。因此，仍然需要用于向癌症(例如胰腺癌)施用的递送CPA和其他化学治疗剂的改进方法。

发明内容

在一些方面，本公开内容提供用于递送治疗剂的聚合物及其聚合物胶束。在一些实施方案中，这些药物递送系统可用于治疗癌症，例如胰腺癌。

本发明的一个方面涉及聚合物，其中所述聚合物是嵌段共聚物，所述嵌段共聚物包含具有多个PEG侧链和多个ε-己内酯侧链的聚丙烯酸主链。PEG侧链组分可包含5至50个、3至40个、3至20个、或者3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35或40个或可从其中来源的任何范围的乙二醇单体。在一些实施方案中，PEG侧链用甲基封端。在一些实施方案中，ε-己内酯侧链包含2至20个、2至15个、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或可从其中来源的任何范围的ε-己内酯重复单元。在一些实施方案中，ε-己内酯侧链用琥珀酸基团酯化。ε-己内酯侧链可通过乙二醇接头与聚丙烯酸主链连接。在一些实施方案中，聚丙烯酸主链用N-(2-羟乙基)氨基甲酸苄酯或乙醇胺基团封端。在一些实施方案中，聚丙烯酸主链以卤素基团终止。在一些实施方案中，聚合物由下式进一步限定：