[发明专利]塞尼卡谷病毒（SVV）细胞受体靶向的肿瘤治疗

说明书

通过如下来选择用塞尼卡谷病毒(SVV)进行治疗的癌症患者的方法：确定癌症患者的癌组织中的ANTXR1的表达；并且如果在癌组织中检测到正常水平或升高水平的ANTXR1表达，则将该癌症患者指定为用SVV进行治疗的候选者。还公开了用SVV治疗癌症患者的方法。

本申请要求于2015年12月2日提交的美国临时申请第62/262,242号的优先权，其通过引用并入本文。本发明是在国立卫生研究院(National Institute of Health)授予的T32CA009243和P30CA008748的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本申请一般性地涉及使用溶瘤病毒治疗的癌症的治疗方法，所述溶瘤病毒治疗包括用靶向在某些肿瘤细胞上发现的特定细胞受体的病毒进行感染。

背景技术

塞尼卡谷病毒(Seneca Valley Virus，SVV)(最近发现的溶瘤小RNA病毒)选择性地感染具有神经内分泌特征的癌症，例如小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和小儿神经内分泌实体瘤。这些癌症构成发病率和死亡率的主要原因——仅SCLC在美国每年导致约30,000人死亡。相对于临床评估中的其他溶瘤病毒，SVV由于其小尺寸、异常快速的倍增时间、对神经内分泌癌细胞的高选择性以及在患者中不存在预先存在的中和抗体而得到关注。先前在多个临床前小鼠模型中的研究证实了SVV通过脉管系统回归至肿瘤的能力，导致有效的抗癌功效。在神经内分泌癌(包括SCLC)患者中测试SVV作为病毒治疗的I期临床试验即使在产生SVV的中和抗体之后也显示出SCLC患者中高水平的持续病毒复制，并证实了SVV在静脉内施用之后选择性地感染癌细胞的能力。由于缺乏对该新病毒感染的细胞决定因素的理解(最显著的包括对SVV的细胞受体的鉴定)，该药剂的临床开发相对于其他溶瘤病毒的临床开发受到阻碍。

限定SVV容许性(permissivity)的决定因素(包括病毒受体的鉴定)会通过关注最终可从SVV病毒治疗中受益的患者来有力促进临床开发。本申请利用两个互补的全基因组功能丧失筛选公开了作为SVV的受体的炭疽毒素受体1(anthrax toxin receptor 1，ANTXR1)蛋白。ANTXR1直接且特异性地与SVV相互作用。这种相互作用是SVV与容许的细胞结合所必需的，并且ANTXR1表达是SVV感染所必需的。本申请限定了SVV容许性的临床上易处理的预测性生物标志物，并鉴定ANTXR1作为神经内分泌癌中SVV的高亲和力细胞受体。

发明内容

本申请的一个方面是选择用塞尼卡谷病毒(SVV)进行治疗的癌症患者的方法，其包括：确定从所述癌症患者获得的癌组织中的ANTXR1的表达水平；以及如果在癌组织中检测到正常水平或升高水平的ANTXR1表达，则将所述癌症患者指定为用SVV进行治疗的候选者。在一个特定的实施方案中，癌症患者是患有小细胞肺癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤或小儿神经内分泌实体瘤的患者。在另一个实施方案中，癌症患者是患有小细胞肺癌的患者。在另一个实施方案中，在转录水平下确定癌组织中的ANTXR1的表达水平。在另一个实施方案中，在翻译水平下确定癌组织中的ANTXR1的表达水平。

在本申请的另一个实施方案中，所述方法还包括以下步骤：确定癌组织中的先天免疫应答途径中的一种或更多种生物标志物的表达水平，以及如果(1)在癌组织中检测到正常水平或升高水平的ANTXR1表达和(2)在癌组织中检测到先天免疫应答途径中的一种或更多种生物标志物的表达水平降低，则指定所述癌症患者用SVV进行治疗。在一个特定的实施方案中，先天免疫应答途径是α-干扰素或β-干扰素途径。