[发明专利]使用靶向MYD88或TLR3的RNA复合物治疗老年性黄斑变性

说明书

在某些方面，本文提供RNA复合物，所述RNA复合物抑制髓样分化初级应答基因88(MyD88)和/或Toll样受体3(TLR3)，并且在老年性黄斑变性(AMD)的治疗中是有用的。在某些方面，本文提供包括这样的RNA复合物的药物组合物和使用这样的RNA复合物和药物组合物的方法。

相关申请

本申请要求于2015年11月16日提交的美国临时专利申请序列号62/255,878的优先权权益，其以引用方式被整体并入本文。

背景

老年性黄斑变性(AMD)是由眼的黄斑中的视网膜色素上皮衬里的变性造成的疾病，所述疾病导致视力丧失。黄斑是视网膜中的一个小区域，由排列在眼的后部的感光组织组成，并且在中央视觉中起关键作用。AMD是全世界失明的主要起因之一。

AMD以“湿性”和“干性”形式发生。湿性AMD是视网膜中异常的血管生长的结果。在湿性AMD中，增加量的血管内皮生长因子(VEGF)有助于此新血管形成，因此治疗选择包含使用VEGF抑制剂。然而，许多用VEGF抑制剂治疗的患者在治疗的几年内发展为地图样萎缩(GA)，地图样萎缩是晚期干性黄斑变性的主要症状。干性AMD的疾病发病机制不清楚，并且目前没有可用于干性AMD的医学治疗。因此，需要可以治疗湿性黄斑变性和干性黄斑变性两者的治疗剂的开发。

概述

MyD88和TLR3在干性AMD和湿性AMD两者的发病中起重要作用。不同于在治疗干性黄斑变性中无效的VEGF抗体，靶向MyD88或TLR3的治疗剂可以被用于治疗湿性黄斑变性和干性黄斑变性两者。

在某些方面，本文提供RNA复合物，所述RNA复合物抑制髓样分化初级应答基因88(MyD88)和/或Toll样受体3(TLR3)，并且在老年性黄斑变性(AMD)(例如，湿性AMD和/或干性AMD)的治疗中是有用的。在某些方面，本文提供包括这样的RNA复合物的药物组合物和使用这样的RNA复合物和药物组合物的方法。

在某些方面，本文提供RNA复合物，所述RNA复合物包括反义链和有义链，所述反义链具有与MyD88的mRNA序列(例如，人MyD88的mRNA序列)的序列互补性，所述有义链具有与反义链的序列互补性。在一些实施方案中，RNA复合物能够抑制细胞MyD88表达。在某些实施方案中，RNA复合物能够抑制细胞MyD88生成。在一些实施方案中，RNA复合物是不对称短干扰RNA(asiRNA)。在一些实施方案中，RNA复合物是长不对称短干扰RNA(lasiRNA)。

在一些实施方案中，反义链的长度为至少19个核苷酸(nt)。在一些这样的实施方案中，反义链的长度为19至21nt(即，长度为19、20或21nt)。在其他这样的实施方案中，反义链的长度为至少24nt(例如，长度为24至121nt)，例如，长度为31nt。在某些实施方案中，反义链的至少13、14、15、16、17、18、19、20或21nt与MyD88mRNA序列互补。在一些实施方案中，有义链的长度为15至17nt(即，长度为15nt、长度为16nt或长度为17nt)。在某些实施方案中，有义链的至少15nt、至少16nt或至少17nt与反义链的序列互补。代表性的RNA复合物包含表1、表2、表3、表4、表5或表6中列出的RNA复合物。

在某些方面，本文提供RNA复合物，所述RNA复合物包括反义链和有义链，所述反义链具有与TLR3的mRNA序列(例如，人TLR3的mRNA序列)的序列互补性，所述有义链具有与反义链的序列互补性。在一些实施方案中，RNA复合物能够抑制细胞TLR3表达。在某些实施方案中，RNA复合物能够抑制细胞TLR3生成。在一些实施方案中，RNA复合物是不对称短干扰RNA(asiRNA)。在一些实施方案中，RNA复合物是长不对称短干扰RNA(lasiRNA)。