[发明专利]作为药物的包含皮质类固醇的纳米脂质体及其制备方法

说明书

本发明涉及包含至少一个外部脂质双层和被所述至少一个脂质双层包封的至少一种皮质类固醇的纳米脂质体，其中皮质类固醇与形成所述脂质双层的脂质之比优选在0.01‑0.5、0.1‑0.3或0.12‑0.18之间。所述皮质类固醇可以是B族皮质类固醇，包括曲安奈德、氟新诺龙丙酮、曲安西龙醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松和哈西奈德。优选地，纳米脂质体的尺寸在10‑1000nm或50‑150nm之间。本发明还涉及本发明的纳米脂质体用作药物和用于治疗心血管疾病的用途。此外，本发明涉及制备本发明的纳米脂质体的方法，其还可包括挤出步骤。

发明领域

本发明属于生物药物化学领域，涉及包含至少一个外部脂质双层(outer lipidbilayer)和被所述至少一个脂质双层包封的至少一种皮质类固醇的纳米脂质体。本发明还涉及本发明的纳米脂质体用作药物和用于治疗心血管疾病的用途。此外，本发明涉及制备本发明的纳米脂质体的方法。

发明背景

动脉粥样硬化是一种全身性血管疾病，通常根据心血管疾病的广义术语来分组。心血管疾病占全球总死亡率的约30％，是需要可行的治疗方案的重要医疗问题。动脉粥样硬化据认为是全球性的社会经济问题伴有因人口特征和城市生活方式的变化而造成的巨大经济负担，而且无论是何种地理、性别或种族，这个问题都存在。目前用于动脉粥样硬化的治疗策略包括使用降低甘油三酯水平、LDL-胆固醇水平、降低血压和血小板聚集的药物。然而，目前治疗策略的局限性在于这些药物的活性不限于作用部位(即，动脉粥样硬化病变中)，另外，由于血浆半衰期较短和血浆清除率升高，这些药物显示治疗功效有限。大多数药物表现出中度至重度的全身副作用，例如抗血小板药物的不可控的出血以及纤维蛋白溶解药物，如组织纤溶酶原激活剂(tPA)和链激酶因迅速降解和洗出所致的功效降低。鉴于有证据表明炎症过程是疾病进展和发病的关键因素，最近的策略包括使用抗炎药物来治疗动脉粥样硬化。

治疗弥漫性(中晚期)动脉粥样硬化斑块的策略之一是用负载抗炎药物的纳米脂质体靶向单核细胞和巨噬细胞。先天免疫是人体防御机制的固有反应，其在血管修复中起主要作用。一旦遭遇损伤，巨噬细胞和单核细胞立即募集到损伤部位以便模拟正常伤口愈合过程。然后，募集的巨噬细胞激活并刺激导致细胞变化的一系列细胞信号传导机制，例如生长因子和细胞因子的表达，平滑肌细胞的增殖和迁移，其最终导致动脉粥样硬化病变和“泡沫”细胞(foam cell)的形成。以单核细胞和巨噬细胞作为主要靶点，负载抗炎药物的纳米脂质体将能够最大程度降低和消除亚内皮下间隙的不可控促炎反应，从而防止疾病进展。

因此，本领域需要开发将单核细胞和巨噬细胞靶向动脉粥样硬化斑块的纳米脂质体。

发明概述

本发明的目的是通过提供包含至少一个外部脂质双层和被所述至少一个脂质双层包封的至少一种皮质类固醇的纳米脂质体来满足上述需求。本发明人已经开发了包封皮质类固醇的缓释纳米脂质体，其可以通过全身施用成为动脉粥样硬化的潜在有效治疗策略。许多现有技术没有考虑动脉粥样硬化的持续给药需求，这可能是延长治疗效果的潜在缺陷。本发明基于以下假设：在全身注射纳米脂质体后，载药的纳米脂质体(通过被动或主动靶向)将转运至作用部位，即，动脉粥样硬化病变中，并长期释放(数天到数月)药物。这将极大提高患者的依从性，并最大程度减少为停止疾病进展而需要频繁注射的相关副作用。

在本申请中，本发明人采用被动装载能够实现脂质体中高负载浓度的皮质类固醇(最高1.2mg/ml)。此外，通过体外透析已经证实了各种皮质类固醇药物(例如氟新诺龙丙酮(fluocinolone acetonide)和曲安奈德)从纳米脂质体的受控和持续释放。药物释放在体外透析中持续长达40天。

此外，已经证明脂质体中皮质类固醇的高负载浓度。这些高负载浓度可能取决于用于制备本发明纳米脂质体的药物与脂质量之比。

在第一方面，本发明因此涉及包含至少一个外部脂质双层和和被所述至少一个脂质双层包封的至少一种皮质类固醇的纳米脂质体。

在第二方面，本发明涉及用作药物的本发明的纳米脂质体。