[发明专利]具有不依赖于pH释放的软胶囊

说明书

公开了软胶囊，其包含明胶壳、增塑剂、水和任选的钙盐和含有分散或溶解的药物的填充剂，其包含具有胶凝力的明胶、水解明胶、甘油、水、果胶和吉兰糖胶。本发明的制剂能够逐步释放活性组分，与pH无关。

本发明涉及用于软胶囊的新制剂，该软胶囊允许以不依赖于pH的方式调节难溶性和水溶性活性组分或其复合物的释放，所述复合物被设计为增加难溶或不溶于水的活性组分的溶解度。

本领域的状态

由软胶囊组成的药物形式用于非结晶、难溶于水的活性组分的施用(主要是口服)。例如，在市场上存在软胶囊形式的孕酮和维生素复合物。

软胶囊由包含增塑的包封填充材料的明胶的壳组成，其通常由液体或半液体亲脂性活性组分、亲脂性活性组分溶液或糊状物组成，所具有的特征使得所述壳不溶。

从EP1315479中已知，在具有胶凝力的明胶壳中包含果胶、吉兰糖胶和氯化钙的硬胶囊在酸性pH下(例如pH 1.2)无法释放活性组分，而在接近中性的pH值(例如pH 6.8)下，它们在几分钟内释放胶囊的全部内容物。EP1315479由此描述了胃保护性胶囊，但未教导具有胶凝力的明胶、果胶、吉兰糖胶和氯化钙的组合能够导致不依赖于pH的可调节的缓释。

发明描述

目前令人惊奇地发现，与来源于现有技术中的教导相反，根据本发明的第一个方面，可以得到新的软胶囊，其允许通过将药物的溶液或混悬液分散于亲水性填充剂中调节和延长活性组分的释放，所述亲水性填充剂由具有凝胶力的明胶、水解明胶、甘油、水、果胶和吉兰糖胶组成。将由此配制的填充剂包封在由明胶、无水甘油、水和任选的氯化钙制成的壳中。

因此，本发明的目的在于软胶囊形式的药物制剂，其包含明胶壳、增塑剂例如无水甘油或其它多元醇、水和任选的钙盐，所述壳包含分散于或溶于亲水性填充剂的药物，所述亲水性填充剂包含具有胶凝力的明胶、水解明胶、甘油、水、果胶和吉兰糖胶。

本发明的制剂有利地适合于难溶性活性组分和水溶性活性组分，并且还适合于难溶或不溶、复合以增加其溶解度的活性组分。例如，所述药物可以为用环糊精包合的形式。

本发明可用的活性组分的实例包括非类固醇抗炎药、甲状腺激素类(左甲状腺素、三碘甲状腺氨酸)、他汀类药物、支气管扩张药、抗组胺药、类固醇及其衍生物、麻醉镇痛药、抗菌药/抗病毒药、维生素、各种类型的油(鱼油、甲壳类动物油、植物油和精油)、糖胺聚糖类、抗真菌剂、质子泵抑制剂、生育激素(FSH、HCG、HMG、LH)、皮质类固醇、勃起功能障碍药物和抗凝血药。

本发明可用的可溶性药物的实例包括盐酸二甲双胍、盐酸普萘洛尔、盐酸雷尼替丁和盐酸地尔硫而本发明可用的一般水溶性的药物(1-100mg/ml)的非限制性实例包括对乙酰氨基酚、帕罗西汀、度洛西汀、坦索罗辛、阿托西汀、氟西汀及其盐。

本发明的制剂中任何情况下都适合于为口服施用设计的任意化合物。

可以将所述药物导入填充剂“照此”，为溶液或乙醇混悬液的形式。

本文的“具有胶凝力的明胶”是指具有Bloom值为60-360、优选60-120的明胶。

本文的“水解明胶”是指已经进行酶消化的明胶。水解明胶可以从商品市场的不同来源得到，并且富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和羟赖氨酸。

吉兰糖胶是细菌来源的由重复四糖单元葡萄糖-鼠李糖-葡萄糖-葡糖醛酸形成的无支链聚合物。其用作食品添加剂、化妆品添加剂和药物添加剂，作为乳化剂、增稠剂和稳定剂，并且可以得自不同商品来源。

果胶是包含通过α(1-4)键连接的半乳糖醛酸单元的杂多糖，其羧基部分地为甲酯的形式。将果胶的酯化度定义为酯化基团与总羧基基团之比。

胶囊的壳优选包含20-45％的具有110-300的Bloom值的明胶、15-30％的增塑剂、30-40％的水和任选0.5-5％、优选1-2％的钙盐，优选氯化钙。