[发明专利]用于美容用途的(R)-N-(金刚烷基-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物

说明书

本发明涉及新颖的选择性1型11‑β‑羟基类固醇脱氢酶(11β‑HSD1)抑制剂及其用于预防年龄诱发的皮肤结构和功能缺陷的用途。

本发明涉及新颖的选择性1型11-β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂及其用于预防年龄诱发的皮肤结构和功能缺陷的用途。

糖皮质激素(GC)过量会不利地影响皮肤完整性，从而诱发变薄和伤口愈合受损。老化皮肤(例如特别是暴露于光的皮肤)共有相似的表型。老化皮肤中提高的11β-HSD1活性导致局部GC产生增加，这可解释与老化相关的真皮完整性损伤，例如真皮和表皮变薄，皮肤脆性增加，真皮胶原减少和经表皮的失水量增加。此外，局部GC浓度提高导致伤口愈合不良[Tiganescu等人,J Clin Invest.2013；123(7):3051-3060]。

因此，局部施用有效量的11β-HSD1抑制剂可用于处理与老化相关的真皮完整性和伤口愈合方面的损伤。用11β-HSD1抑制剂长期处理还可用于延缓老化的开始。

出乎意料地发现：包含(R)-N-(金刚烷基-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺残基的式(I)的化合物

其中n、m和p彼此独立地为0或1，

如果n为1，则q为1或2，

R¹选自H、C₁-C₆酰基或羟基乙酰基，

R²是H或C₁-C₆烷基，且

R³选自H、C₁-C₆烷基、芳族C₁-C₆烷基(arC₁-C₆alkyl)、杂芳基C₁-C₆烷基和联苯C₁-C₆烷基，其中芳族芳基、杂芳基或联苯残基可任选地被取代，

或其美容上可接受的盐是高效的11β-HSD1抑制剂，因此特别适合于掺入美容组合物中以处理与老化相关的真皮完整性和伤口愈合方面的损伤。

各自的(S)-异构体以及各自的1-金刚烷基-衍生物显示出无活性或仅显示出非常有限的活性。

因此，在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其美容上可接受的盐，

其中n、m和p彼此独立地为0或1，

如果n为1，则q为1或2，

R¹选自H、C₁-C₆酰基或羟基乙酰基，

R²是H或C₁-C₆烷基，且R³选自H、C₁-C₆烷基、芳族C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基和联苯C₁-C₆烷基，其中芳族芳基、杂芳基或联苯残基可任选被取代。