[发明专利]用于慢性炎症的姜黄素和白藜芦醇

说明书

姜黄素和白藜芦醇的组合能够防止小胶质细胞参与脑中的炎症通路。因此，这种组合能够减轻/预防继发于例如肥胖症、糖尿病、损伤和感染的病症的脑炎症。该组合还可以减轻慢性疼痛。

发明简述

本发明涉及姜黄素和白藜芦醇的组合用来减轻慢性炎症，特别是(其中炎症主要由小胶质细胞介导的)脑中慢性炎症的用途，以及减轻脑和脊髓所感知到的慢性疼痛的用途。已发现所述组合对小胶质细胞的作用是协同的，因此可用于控制、减轻和预防慢性炎症，例如与糖尿病、低烧、肥胖症、高血压、运动用力(athletic exertion)和慢性神经病相关的慢性炎症。

背景技术

已知姜黄素和白藜芦醇的组合在治疗某些癌症如肺癌方面具有一定的协同作用。参见例如Malhotra等人2014PLoS ONE 9(4)e93820，其中发现该组合调控ser 15处的p53磷酸化并因此增强减缓癌细胞生长的凋亡。

已知姜黄素和白藜芦醇单独使用而不是组合使用时，均具有抗氧化作用，如Derochette等人2013Chemico-Biological Interactions 206:186-193中所讨论的。此处，发现姜黄素比白藜芦醇更好地调节NADPH氧化酶活性，因为姜黄素还充当氧自由基清除剂。发现白藜芦醇仅具有氧自由基清除活性，而不能像姜黄素那样容易进入细胞。类似地，Cordini等人2014Eur.J.Pharmaceutics and Biopharmaceutics 88:178-185显示：当用作抗癌疗法时，两种活性物的共包封改善了它们的抗氧化活性。

姜黄素和白藜芦醇都已被提议作为阿尔茨海默病治疗中的单一活性成分。参见Villaflores等人2012Taiwanese J Obstetrics and Gynecology51:515-525。此外，由于姜黄素的抗氧化活性，已公开了其展示出对各种其他神经疾病的活性，所述神经疾病包括多发性硬化症、帕金森病、癫痫、脑损伤、年龄相关性神经变性、精神分裂症、海绵状脑病(Crutzfeldt Jacob aka C-J疾病)、神经性疼痛和抑郁症。白藜芦醇可通过SIRT-1通路充当神经保护剂。

小胶质细胞(microglia)是脑和脊髓中的一类细胞。它们在中枢神经系统中的功能与外周免疫系统中的巨噬细胞大致类似。参见例如Loane等人2010Neurotherapeutics 7(4):366-377。小胶质细胞能够通过吞噬作用清除细胞碎片和/或毒性物质，从而维持中枢神经系统的微环境。其细胞表面具有针对各种生长因子、细胞因子和受损细胞释放的其他因子的许多受体。响应于这种刺激，小胶质细胞可以释放促炎分子，包括趋化因子，其可以引起神经元细胞死亡。小胶质细胞的短期激活被认为对中枢神经系统的健康有益，然而长期激活可能是有害的。

存在许多以下情况，其中慢性炎症(通常继发于另一种病症如肥胖症或糖尿病)会对神经组织产生不利影响。在这些情况下，中枢神经系统在其它方面是健康的(即没有神经元病症，例如阿尔茨海默病、痴呆症、多发性硬化症、帕金森病、癫痫症、脑损伤、年龄相关的神经变性、精神分裂症或海绵状脑病)、但正在经受脑组织慢性炎症或有经受脑组织慢性炎症风险的人会希望保护这些组织，在血脑屏障被致更易渗透的情况下尤为如此。

小胶质细胞还与慢性疼痛的产生有关。参见例如Giron等人2015Pain ManagementNursing(待刊文章,2015年5月8日在线发表)1-13。被激活的小胶质细胞可以释放各种炎性分子。在引发疼痛反应的损伤已经愈合之后，疼痛状况可长时间持续。目前，没有不具有副作用和/或成瘾的风险的、专注于单独的慢性疼痛的合适的治疗，希望具有这样的治疗剂。

发明详述

根据本发明，已发现：姜黄素和白藜芦醇的组合能够作为抗炎剂协同作用于小胶质细胞。因此，本发明的一个方面是姜黄素和白藜芦醇的组合用于保护脑组织(特别是小胶质细胞)免于激活，从而减轻或预防慢性炎症的用途。在本发明的优选方面，所经受的慢性炎症来自以下这些类别之一：