[发明专利]用于治疗神经学损伤的新组合疗法

说明书

本发明涉及阿坎酸和利巴韦林的组合，涉及用于治疗或预防神经学损伤的药物组合物、试剂盒和治疗方法。

技术领域

本发明总体上涉及神经损伤领域。本发明的特征在于一种药物组合，该药物组合促进神经再生和针对内质网(ER)应激的神经保护，并且可用于治疗和/或预防神经学损伤，特别是周围神经损伤。本发明还涉及用于治疗和/或预防神经学损伤特别是周围神经损伤和脑神经损伤的药物组合物和方法。

背景技术

周围神经系统(PNS)的创伤性损伤是世界范围内残疾的主要原因，占和平时期I级创伤中心案例的2％至3％且战时更多。由于这种高发生率带来了相当大的经济和社会影响，过去几年中，这一领域的关注一直在稳步增长。

周围神经是广泛的神经网络，是大脑和脊髓与身体其他部位交流的工具。神经分别是到感觉神经元或来自运动神经元的一束封闭的传入和传出纤维。神经是脆弱的，并且容易损伤。当这些神经中的一个受到损伤或创伤时，手术治疗有时是唯一的补救措施。存在影响一个神经或许多神经的超过一百种周围神经障碍。一些是其他疾病像糖尿病神经问题和其他的像在病毒感染后发生的自身免疫性疾病格林-巴利综合征的结果。还有其他的是来自神经压迫，像腕管综合征和胸廓出口综合征，或者在损伤后出现的如复杂的局部疼痛综合征和臂丛神经损伤。

由于椎间盘突出和肿瘤，如神经纤维瘤或脑膜瘤，可导致脊神经根受压迫。涉及上肢牵引或强烈颈侧偏的高能量事故可能导致臂丛神经损害。此类损伤导致多种感觉和运动功能障碍。在这种情况下，脊柱根部可能会被撕脱、粉碎和牵引，导致复杂的伴有炎症反应的损害、横断神经的沃勒变性，并可能导致逆行性神经变性，但有时由于上皮(epi)和周围神经结缔组织仍保留，损伤程度被低估。因此，也在腹根粉碎(如由椎间盘突出产生的)后预期神经元损失，这可能反过来降低某些外科手术如神经移植和端侧神经缝合术的成功。远端神经压迫(例如腕管综合征后)虽然很少导致逆行性神经变性，但轴突受损，并且较长时间的压迫可能最终危及整个神经系统、神经元功能和存活。

在造成周围神经纤维破裂的损伤后，轴突变性通过两种不同的机制发生：向远端轴突发生的沃勒或直行性变性，以及向近端细胞体进行的逆行性变性，而沃勒变性试图建立有利于远侧轴突再生的环境，逆行性变性促进邻近节段的一系列表型变化和神经元反应的启动。轴突分解立即通过受损的轴突膜产生Ca²⁺和cAMP水平的迅速提高，逆向运输的靶标衍生神经营养因子的剥夺以及生存所必需的突触连接性和神经元活性的损失。通过膜泄漏破坏严格的离子浓度梯度可导致几个级联信号传导通路的激活。

与根性撕脱(RA)后MN的广泛损失形成对比，远端神经轴突切开术(DA)将在周围神经系统和其中枢神经系统神经纤维的部分中导致顺行轴突变性，但很少导致神经元死亡(参见Valero-CabréA,Peripheral and spinal motor reorganization after nerveinjury and repair[神经损伤和修复后的周围和脊柱运动重组],J Neurotrauma.[神经创伤杂志]2004)。为了阐明这种神经变性过程，在过去几年中，我们收集了越来越多的证据显示RA后激活的分子事件，尽管与术后最初几天(dpo)DA后触发的分子事件类似，但它们在第7dpo开始发生分歧，其特征在于对促生存机制的不平衡应答，如对ER应激或自体吞噬的应答(参见Penas C,Autophagy,and BiP level decrease are early key events inretrograde degeneration of motoneurons[自体吞噬和BiP水平下降是运动神经元逆行性变性的早期关键事件],Cell Death Differ.[细胞死亡与分化]2011)。