[发明专利]使用抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合治疗肺癌

说明书

本公开内容提供了用于治疗患有肺癌的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的：(a)特异性结合程序性死亡‑1(PD‑1)受体并抑制PD‑1活性的抗体或其抗原结合部分；和(b)特异性结合细胞毒性T淋巴细胞抗原‑4(CTLA‑4)并抑制CTLA‑4活性的抗体或其抗原结合部分。

发明领域

本发明涉及用于治疗受试者的肺癌的方法，包括向受试者施用抗程序性死亡-1(PD-1)抗体和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)抗体的组合。

发明背景

人类癌症具有许多遗传和表观遗传改变，从而产生潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人(2006) Science 314:268-74)。包含T和B淋巴细胞的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以对不同肿瘤抗原作出响应。此外，所述免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆组分。适应性免疫系统的所有这些属性的成功利用将使免疫疗法在所有癌症治疗模式中是独特的。

PD-1是由活化T和B细胞表达的关键的免疫检查点受体，和介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，所述家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。已鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序性死亡配体-1 (PD-L1)和程序性死亡配体-2 (PD-L2)，它们在抗原呈递细胞上以及许多人类癌症中表达，和已经表明在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。

尼鲁单抗(旧称5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是一种全人IgG4 (S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449; Wang等, 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。

伊匹单抗(YERVOY®)是一种全人IgG1单克隆抗体，其阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激T细胞活化和改进具有晚期黑素瘤的患者的总体存活(OS) (Hodi等(2010) N Engl J Med 363:711-23)。在1期临床试验中用尼鲁单抗和伊匹单抗的并行疗法在大比例的晚期黑素瘤患者中产生快速和深度肿瘤消退，和比任一单独的抗体显著更加有效(Wolchok等(2013) N Engl J Med 369(2):122-33; WO 2013/173223)。然而，迄今未知这种免疫调节抗体组合是否在其它肿瘤类型中具有类似效果。

在美国和全世界，NSCLC是癌症死亡的第一原因(NCCN GUIDELINES®, 版本3.2014 – 非小细胞肺癌，可获自：www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf，2014年5月14日最后一次访问)。NSCLC对化学疗法相对不敏感，但具有良好体力状态(PS)的IV期疾病的患者获益于用化学治疗药的治疗，包括铂药剂(例如，顺铂、卡铂)、紫杉烷类药剂(例如，紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇、多西他赛)、长春瑞滨、长春碱、依托泊苷、培美曲塞和吉西他滨，和这些药物的各种组合。

发明简述