[发明专利]用于免疫治疗的FLT3定向CAR细胞

说明书

将靶向肿瘤坏死治疗相关抗原的CAR细胞描述为癌症治疗的新方法。提出FLT3 CAR细胞在患者中安全有效，并且可用于治疗人类肿瘤和癌症。

相关申请的引用

本申请依据35 U.S.C.§119(e)要求2015年9月23日提交的美国临时申请号62/222,695的优先权，其内容通过引用全部并入本文中。

技术领域

本公开一般地涉及人类免疫学领域，具体地为免疫治疗领域。

背景技术

仅提供以下对本发明背景的讨论来帮助(了解)本发明的技术。

2016年在美国将有60,140例新发白血病病例(占所有新癌症病例的3.5％)，并且估计24,400人(占所有癌症死亡人数的4.1％)将死于该疾病。白血病是早期血液形成细胞的综合性癌症，其从包括白细胞的许多类型的细胞开始。因此，白血病包括许多种类：急性或慢性；髓性或淋巴性(2016)。不同类型的白血病有不同的治疗和展望。化疗和同种异体造血干细胞移植(HSCT)已成功应用于白血病。然而，HSCT受移植相关的发病率和死亡率的限制，这归因于免疫排斥、感染和移植物抗宿主病(GVHD)。Kenderian等人，(2016)Biol BloodMarrow Transplant pii:S1083-8791(16)30328-7,ePub(doi:10.1016/j.bbmt.2016.09.002)。化疗也会导致难治性癌症。因此，迫切需要开发新颖和有效的治疗方法。

急性髓系白血病(AML)是源自造血干细胞(HSC)或谱系特异性祖细胞的异质性克隆性疾病。据估计2013年美国有14,590人被诊断为AML，且10,370人死于AML。参见Siegel等人，(2013)CA Cancer J Clin.63(1):11-30。AML的发病率随年龄而增加，且老年患者(≥65岁)的5年存活率低于10％。参见Dores等人，(2012)Blood 119(1):34-43。尽管对这种疾病的分子和遗传复杂性有广泛的理解，但只有同种异体造血干细胞移植(HSCT)在AML患者的临床结果中提供了显著改善。然而，老年患者可能不符合接受HSCT的条件，并且这种方法也与可能导致显著发病率和死亡率的并发症，如移植物抗宿主病(GVHD)有关。此外，具有FLT3内部串联重复(ITD)突变的患者预后特别不良并且复发的可能性很高。因此，治疗AML的新方法代表了未满足的治疗需求。

最近，对恶性血液病的细胞疗法已经有了显著的改善。一种有趣的治疗恶性血液病的新方法涉及用直接靶向肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体(CAR)对免疫细胞进行基因修饰。CAR T细胞已被证明在临床中成功地用于在急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)中靶向CD19。参见例如，Porter等人，(2011)NJEM 365(8):725-733；Grupp等人，(2013)NJEM 368(16):1509-1518；Brentjens等人，(2013)Sci Transl Med.5(177):177ra38；和Papapetrou等人，(2011)Nature Biotechnol.29(1):73-78。然而，鉴定用于治疗CD19^-恶性血液病如多发性骨髓瘤(MM)和AML的可由CAR免疫细胞靶向的肿瘤相关表面抗原已被证明非常具有挑战性。