[发明专利]CGRP受体拮抗剂

说明书

本公开涉及式(I)的杂环降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂，其可用于治疗或预防脑血管或血管障碍例如偏头痛。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2015年10月30日提交的大不列颠专利申请号1519194.3的权益，所述申请整体通过参考并入本文。

技术领域

本申请涉及新的化合物以及它们作为CGRP受体拮抗剂的用途。本文中描述的化合物可能在脑血管或血管障碍例如偏头痛的治疗或预防中有用。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物、这些化合物和组合物的制造及其在这些脑血管或血管障碍的预防或治疗中的用途。

背景技术

偏头痛是一种高度使人丧失劳动能力的神经血管障碍，以中度至重度头痛发作为特征，并通常伴有恶心、呕吐、畏光和畏声。发作可以持续4至72h，并且平均发作频率为每月1或2次。约20-30％的偏头痛患者经历被称为先兆的短暂的局灶性神经系统症状，其通常是视觉上的并且可以先于或伴随着头痛。偏头痛在世界范围内影响约11％的成年人，并在生活质量和生产力损失两方面造成显著的社会经济负担。

尽管偏头痛的病理机制仍不清楚，但一种主导假说是基于三叉神经血管系统(TS)的激活。几种神经肽参与这种激活，其中降钙素基因相关肽(CGRP)发挥关键作用。CGRP通过外周和中枢神经系统(CNS)发挥各种不同的生物学效应。有功能的CGRP-受体(CGRP-R)复合物已被充分表征，并且新的治疗方法靶向CGRP本身及其受体。本发明涉及CGRP受体拮抗剂(CGRP-RA)的开发。

CGRP这种源自于编码降钙素的基因的37个氨基酸的神经肽，从位于11号染色体上的降钙素/CGRP基因的可选剪接形成。在人类中，CGRP具有两种同工型：α-和β-CGRP。β-同工型与α-同工型的差异在于位于第3、22和25位处的氨基酸。CGRP的化学结构包括第2和7位残基之间的二硫桥和酰胺化的C-末端。环状的半胱氨酸2-半胱氨酸7基序在受体激活中具有基础性作用。在人类三叉神经节(TRIG)中，CGRP免疫反应性神经元占所有神经元的高达50％。通过原位杂交技术已证实，所有神经细胞体的40％含有CGRP mRNA和CGRP。双重免疫染色已显示，在人类TRIG中，CGRP与一氧化氮合酶、底物P(SP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)和可能在偏头痛的病理机制中发挥作用的痛敏肽共定位。

有功能的CGRP-R由三种蛋白质构成：i)降钙素受体样受体(被称为CRLR、CALCRL或CLR)，其是一种7次跨膜蛋白，并形成配体结合位点；ii)RAMP1，决定所述受体的特异性；以及iii)CGRP-R组分蛋白(RCP)，其将所述受体偶联到细胞内信号转导途径和腺苷酸环化酶。

据认为，CGRP的C-末端区域一开始结合到所述受体的大的N-末端细胞外结构域(ECD)，可能使CLR与RAMP1两者相互作用。这种初始结合事件极大提高了CGRP的N-末端区域在CLR的近膜部分附近的局部浓度，允许它们发生相对弱的相互作用并导致受体激活。由于诱变实验表明大多数小分子拮抗剂与CLR/RAMP1的ECD相互作用，因此假设它们结合到受体的这个区域并阻止CGRP初始结合到所述受体。这种肽结合和小分子受体拮抗作用模型的值得注意的例外是羟基吡啶类型的拮抗剂，其明显地与CLR中的跨膜结构域7(TM7)相互作用，而不与细胞外结构域相互作用(Bell IM,J.Med.Chem.,2014,57(19),7838-58)。