[发明专利]用于递送至大肠或下部分小肠的多孔材料制剂

说明书

本发明解决了提供新型制剂的问题，与之前的球形炭吸附剂相比，对于所述新型制剂，已放宽对患者给药的限制，允许所述制剂与其它药剂同时和以减少的剂量给予。该问题可用包含多孔材料的口服给予制剂解决，其中多孔材料以首先将多孔材料的表面暴露在大肠或下部分小肠中的手段提供。

技术领域

本发明涉及用于将有效地在慢性肾脏疾病(CKD)患者中减少血液尿毒症毒素，改善尿毒症症状，延迟透析开始或保护肾功能的多孔材料递送至大肠或下部分小肠的药物制剂。

背景技术

慢性肾脏疾病是一种严重的病理状况，其涉及晚期肾脏疾病(透析转变和肾移植)、心血管疾病，甚至死亡。在日本，透析患者的数量超过310000，并且仍在增加。尽管具有透析装置的诊所的数量日益充足(尤其是在日本)，但透析本身，包括每周三次访问诊所，是一种费时的负担。同时，透析还在医学经济方面强加了大的负担。此外，用于肾移植的供体数量有限。因此，在透析前CKD患者中延迟透析转变，并且此外提供时间直至肾移植供体出现，日益变得非常重要。对于慢性肾脏疾病患者的当前药物疗法，基于肾素-血管紧张素的抑制剂，包括血管紧张素II受体阻断剂(ARB)和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，是一线药物，钙拮抗剂和利尿剂是二线或三线药物，并且此外，根据并发症和原发性疾病，大量口服药物被处方，例如高尿酸血症药物、高脂血症药物、糖尿病药物、类固醇/免疫抑制剂、抗血小板药物/抗凝血剂、高磷血症药物、红细胞生成刺激剂、镇痛药、抗心律失常药物、抗抑郁药、阿尔茨海默-型痴呆药物、帕金森病药物、质子泵抑制剂(PPI)、抗变应性药物和抗菌药物。已知随着肾功能恶化，身体中的尿毒浓度增加，并且因此发生尿毒症症状例如疲劳、食欲缺乏、失眠、瘙痒和恶心(非专利文献1)。减轻这样的症状导致患者的QOL改善。

球形炭吸附剂被处方给诊断有进行性CKD的透析前CKD患者，以改善尿毒症症状和延迟透析开始。已知由于肾功能受损导致的尿毒症毒素在体内积聚引起的尿毒症症状，例如食欲缺乏、口臭和恶心，通过服用球形炭吸附剂得到改善(非专利文献2)。此外，已知一些尿毒症毒素，例如源自由盲肠/大肠的肠内细菌产生的吲哚的硫酸吲哚酚，有效地恶化肾功能，并且吸附在胃肠(GI)道的内腔中的这样的尿毒症毒素减少吸收至体内的尿毒症毒素的量，这使得抑制透析前CKD患者的肾功能不全的进展(减少eGFR和增加血清肌酸酐水平和BUN)和延迟透析转变成为可能(非专利文献3)。预期减少尿毒症毒素改善血管内皮功能和抑制钙化(非专利文献4)，并且此外预期增加C.E.R.A.(持续性EPO受体激活剂)的反应可促进治疗或预防贫血(非专利文献5)。

在日本，球形炭吸附剂的胶囊制剂和细颗粒制剂，和具有商标名Kremezin(R)Capsule 200mg和Kremezin(R)Fine Granules 2g的各种类型的球形炭吸附剂制剂是市售可得的。已尝试形成片剂制剂以减少Kremezin的体积(专利文献1)，但仍未实现实际应用。

引文列表

专利文献

专利文献1：国际公开号WO2012/121202

非专利文献

非专利文献1：Vassilis Liakopoulos等,International Urology andNephrology2004；36:437-443

非专利文献2：Keizo Koide等,Rinsho Hyoka(Clinical Evaluation)1987；15(3):527-564

非专利文献3：TadaoAkizawa等,Kidney and dialysis 1998；45(3):373-388

非专利文献4：AyinuerAdijiang等,Nephrol Dial Transplant 2008；23:1892-1901

非专利文献5：I-Wen Wu等,Nephrol Dial Transplant 2014；29(9):1719-1727