[发明专利]EB1作为药物应答的生物标记物的用途

说明书

本发明提供EB1作为用于预示脑肿瘤对式I的化合物或其药学上可接受的衍生物的应答的生物标记物的用途，其中R表示苯基或吡啶基；其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基、低级烷氧基、氨基、乙酰氨基、卤素以及硝基；并且其中吡啶基任选地被氨基或卤素取代；R¹表示氢或氰基‑低级烷基；并且其中该前缀低级是指具有至多并包括最多4个碳原子的基团；具体地，其中相对于标准值或一组标准值，来自该个体的样品中的EB1的更高水平预示脑肿瘤对式I的化合物或其药学上可接受的衍生物的敏感性。本发明还提供了用于根据本发明所述的用途的治疗方法和试剂盒。

本发明涉及EB1作为用于预示癌症(特别是脑肿瘤)对如下所述式I的化 合物的应答的生物标记物的用途，该化合物诸如3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)- 2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈(BAL27862)及其衍 生物。在其他方面，本发明涉及方法和试剂盒。

微管是细胞骨架的组分之一，并且由α和β微管蛋白的异二聚体构成。微 管靶向剂(MTA)是具有广谱活性的最有效的细胞毒性化学治疗剂。它们用 于例如治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤，诸如肺癌、乳腺癌和前列腺癌。然 而，由于血脑屏障不允许大多数临床相关的MTA穿过进入肿瘤所在的脑，所 以用于治疗胶质母细胞瘤的用途受到限制。

对MTA的抗性可以是固有的，或者可以在暴露于这类试剂之后获得。因 此这类抗性会影响患者的存活率以及治疗方案的选择。已识别若干种潜在的 抗性机制。这可能包括微管靶标本身或微管相关蛋白的缺陷，这些缺陷已知 会改变其生物学特性并因此对MTA具有应答性。此外，其他细胞蛋白中的缺 陷已被认为与对某些微管靶向剂的抗性相关联，诸如将药物主动泵出肿瘤细 胞的外排性转运蛋白的过表达。标准的肿瘤治疗通常具有非常不完全且暂时 的效果，它们仅缩小大体积肿瘤并且残余肿瘤易于复发，这主要是由于癌症干细胞(CSC)的小亚群中存在多种抗性机制。CSC寿命长并具有广泛的自我 更新以及肿瘤形成和重新定殖的能力。

胶质母细胞瘤(GBM)是成人神经胶质瘤中最常见且最具侵袭性的脑肿 瘤。尽管有所进展，但有效的疗法有限，特别是在复发的情况下。GBM肿瘤 由于在全脑内快速生长和高度侵袭性行为而导致死亡。现在有确凿证据表 明，大多数恶性肿瘤细胞是由CSC产生的，这些CSC由于具有自我更新的能力 以及对化疗和放射疗法的抗性，能够维持肿瘤并使其生长(Reya T.,Stem cells,cancer,and cancer stem cells[干细胞、癌症和癌症干细胞],Nature[自 然].2001；414:105-111；Pardal R.,Applying the principles of stem-cellbiology to cancer[将干细胞生物学的原理应用于癌症],Nat.Rev.Cancer[癌症自然评论], 2002；3:895-902)。CSC在脑肿瘤中的识别为研究恶性神经元细胞或神经胶质 源性肿瘤细胞的发展以及开发靶向这些细胞的疗法提供了强有力的工具。