[发明专利]检测不良局部组织反应(ALTR)坏死的方法

说明书

本发明涉及接受关节置换的对象中不良局部组织反应(ALTR)的筛选和诊断领域，通过测量患有ALTR的患者、甚至没有症状的那些患者中升高的核酸或蛋白质生物标志物水平进行。ALTR的早期诊断可导致对其进行治疗，从而预防由ALTR引起的植入失败。升高的蛋白质和基因也是治疗ALTR的基础，并为药物开发和基础研究提供靶位。

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2015年8月4日提交的美国临时申请62/200,885的优先权，其全部内容并入本发明作参考。

发明背景

在具有植入体如全髋关节置换术和髋关节面置换术的患者中可以发生不良局部组织反应(ALTR)。随着时间的推移，一些植入体周围的金属颗粒会对植入体和关节周围的骨和/或软组织造成损伤，导致ALTR。在具有金属对聚乙烯(metal-on-polyethylene，MOP)以及具有金属对金属(MOM)假体患者中可以发生ALTR，虽然MOM假体比MOP假体产生显著更少的磨屑。尽管磨损率降低，但例如在关节处的磨损、在锥形接头处的侵蚀和松散成分的磨损而产生的这些微粒碎屑产生可在血液中测量的可溶性金属离子。MOM髋关节基于承诺降低磨损率、增加假体的寿命并减少脱臼率而重新进入市场，因为这些设计可以解决全髋关节置换术中的磨损相关失败及允许更大直径的股骨头，其已被证明可以提高稳定性并降低脱臼率。

表示植入体的离子产生和肾排泄之间平衡的血液离子水平基于活动水平以及肾功能的变化而变化。功能良好的MOM植入体已示出增加血液中血清钴和铬(CoCr)离子水平。British Orthopedic Association提供的有关MOM植入体的医疗器械警告选择钴离子和铬离子水平为7ppb作为相关阈值。金属碎屑和长时间的全身暴露于增高的金属离子水平的细胞毒性尚不清楚。患者对金属碎屑具有可变的超敏反应，并且还可能具有可变金属离子暴露阈值水平，导致ALTR。发现在头颈锥度处缝隙腐蚀的酸性环境可能是除CoCr轴承磨损之外的一个因素。因此，增加的轴承磨损加上锥度增加的磨损和离子释放可能导致更多的细胞毒性碎屑和增加的血清离子水平。

目前的证据提示测量血液中的离子水平作为MOM植入体患者的ALTR的量度是不可靠的，并且增加离子水平与组织损伤不相关。Fehring et al.,2015,Journal ofArthroplasty,30:107-109。有症状或无症状MOM植入体患者的临床评估和治疗很困难。Lombardi et al.(J Bone Joint Surg Br.,2012,94(11Suppl A):14-8)确定了七种临床表现情境和一种复杂算法用于指导医疗决策。这个决策树中的关键因素包括植入体追踪记录、放射成像植入体位置、骨溶解的放射成像证据以及血液中的金属离子水平是否高于或低于7ppb。

除了测量血液和滑液金属离子水平外，超声和MRI以及金属伪影减少序列(MARS)已被用于评估继发于金属磨损碎屑的关节周围反应。尽管有金属减少软件，但是这些扫描往往难以说明。尽管这些测试中的每一个都具有优点，但目前还没有描述需要紧急手术干预的关键问题即组织坏死的单一诊断测试可用。此外，尽管其具有良好的追踪记录，但是MOM植入体并发症仍具有相对较低的发生率并包括感染和ALTR。严重ALTR中的组织破坏可能非常广泛，难以修正。与ALTR相关的组织学观察包括巨噬细胞和淋巴细胞的浸润、组织坏死、骨溶解、巨大细胞、肉芽肿和假瘤。

相比之下，假体周围关节感染(PJI)几乎完全由中性粒细胞浓度的增加所致，这是机体对侵入微生物的主要反应。α防御素(AD)是由中性粒细胞产生的抗微生物蛋白质，因此AD浓度升高是PJI的生物标志物。PJI是单一疾病过程，即感染。相反，ALTR是由巨噬细胞和淋巴细胞介导的多种疾病机制所表现。因此，预计ALTR的生物标志物与PJI不同并是大量巨噬细胞和淋巴细胞而不是中性粒细胞的反映。

能够早期诊断、监测和区分ALTR和PJI的生物标志物的鉴别对整形外科界具有重要价值。