[发明专利]包含HMG-CoA还原酶抑制剂和ACE抑制剂的药物组合物

说明书

本发明涉及包含HMG‑CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀和抗高血压药培哚普利的固定药物组合物以及所述组合物在治疗和预防心血管疾病中的用途，更特别是患有心肌梗塞既往病史和/或与原发性高胆固醇血症或混合型高脂血症相关的血管重建既往病史的患者中的冠状动脉事件。

技术领域

本发明涉及固定的药物组合物，其包含HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A)还原酶抑制剂和抗高血压药，涉及所述组合物在心血管疾病的治疗和预防中的用途。

背景技术

心血管疾病在发达国家和发展中国家均为死亡的主要原因，其在世界范围内导致了所有死亡人数的约三分之一。与心血管疾病相关的死亡人数在2030年预计将增加到2330万人。

在欧洲，心血管疾病是过早死亡(mortalité prématurée)的主要原因，也是调整男性和女性残疾预期寿命(de l’espérance de vie corrigéé de l'incapacité chezles hommes et les femmes)的主要原因，每年导致大约410万人死亡，也就是说占所有死亡人数的46％。这些死亡人数中大约有180万(所有死亡人数的20％)是由于冠心病(CHD)。在欧洲，六分之一的男性和七分之一的女性死于心肌梗塞(MI)。

冠心病的发展归因于可改变和不可改变风险因素的全球性影响。这些风险因素包括高血压、血脂异常、超重和肥胖、糖尿病、久坐的生活方式、吸烟、酒精、或多或少的高盐摄入、高血压家族史和过早心血管疾病、年龄、性别和心理因素例如焦虑和抑郁。这些风险因素的并存显著增加了发病率和死亡率。

既往有MI和脑血管意外(CVA)病史的人群最易发生其它冠状动脉和脑血管事件。有相当多的科学证据表明，特定的干预措施可降低MI患者的其它血管事件的风险。具体而言，75－150mg的低剂量乙酰水杨酸或阿司匹林被认为是预防动脉血栓形成的药理学基础。

与血脂异常相关的稳定性冠状动脉疾病以及其他风险因素可能增加心血管疾病的风险。血脂异常是一种可改变的心血管风险因素，对预防心血管疾病具有重要意义。高水平的总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)受到最多的关注，主要是因为它们可以通过改变生活方式和药物来改变。

一级预防和二级预防临床研究表明，用他汀类药物降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)可预防心血管疾病。

有意义的是，单一风险因素的治疗可减少约30％的心血管事件，而多种风险因素的治疗可以将心血管疾病的风险降低50％以上。

慢性病通常需要长期综合疗法，这增加了治疗不依从性的风险，同时还伴随有安全性问题。如果所覆盖的治疗天数的比例小于0.80，则患者被分类为不依从。

对于心脏保护药物的不依从性在患有冠状动脉疾病的门诊患者中广泛存在，并且与各种不良反应相关，包括全因和心血管死亡率、心血管住院治疗和血管重建程序。同样，停止服用低剂量乙酰水杨酸在具有缺血事件既往病史的初级治疗患者中发生非致死性MI或冠心病死亡的风险增加超过50％。不遵医嘱服药是停止治疗的最常见原因。

对五项研究进行了综合分析，比较了固定组合和单一组分的给药。调查了与单一组分给药疗法相比较的联合疗法的依从性的有效性。这项综合分析评估了固定联合疗法在不同临床情况下的应用，包括高血压、心力衰竭、心肌梗塞、高胆固醇血症、糖尿病、肺结核和人类免疫缺陷病毒感染。该综合分析的结果显示，与单一组分的给药相比，固定组合的依从性要好得多。接受固定组合的患者的依从率提高了26％。

使用多效药丸(poly-pilule)治疗继发性心血管疾病已得到越来越多的关注，也得到了世界卫生组织(WHO)和世界心脏联合会(WHF)的支持。

在此背景下，本发明提出开发一种新的固定组合产品，其包含一种他汀和至少一种选自CEI的抗高血压药(例如培哚普利)或利尿剂(如吲哒帕胺)以及任选的另一种选自非甾体抗炎药(NSAID)的活性成分(如乙酰水杨酸)。