[发明专利]片剂

说明书

本发明提供了片剂，其显示了活性组分(钾离子竞争性酸阻滞剂和乙酰水杨酸)的高稳定性，并且在给予之后，稳定和快速地表达活性组分的药理学效果。本发明提供了包含内核和外层的片剂，其中，所述内核是含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片，所述外层包含没有被肠溶包衣的钾离子竞争性酸阻滞剂。

[技术领域]

本发明涉及包含钾离子竞争性酸阻滞剂(在下文中，有时缩写为“P-CAB”)和乙酰水杨酸作为活性组分的片剂。更具体地说，本发明涉及上述活性组分的稳定性优良并且在给予之后稳定和快速表达药理学效果的片剂。

(本发明的背景)

为了抑制脑血管中的血栓和/或栓塞形成，给予小剂量乙酰水杨酸(抗血小板治疗)，但有时会引起胃溃疡或十二指肠溃疡。由于停止给予乙酰水杨酸可能导致血栓和/或栓塞形成，所以，继续给予小剂量乙酰水杨酸同时抑制溃疡发作就变得尤为重要。

乙酰水杨酸作为非甾体抗炎药物(NSAID)，主要用于治疗疼痛、发热和炎症，但非甾体抗炎药物可以导致胃溃疡或十二指肠溃疡。特别是在类风湿性关节炎、骨关节炎等的治疗中，由于显著地降低生活质量(QOL)，所以有时难以停止给予非甾体抗炎药物。因此，继续给予非甾体抗炎药物同时抑制溃疡发作变得尤为重要。

另一方面，由于苯并咪唑化合物的质子泵抑制剂(例如，兰索拉唑、奥美拉唑，等)(在下文中，有时缩写为“PPI”)具有胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保护作用，等，因此，已经广泛地用作消化性溃疡等的治疗剂。近年来，钾离子竞争性酸阻滞剂已经引起人们的注意，其作为有效抑制胃酸分泌、并且改善质子泵抑制剂已知的在酸性条件下的不稳定性、效果基于代谢性的酶多态性和药物之间的相互作用而变化这些问题的药物。尤其是，对于沃诺拉赞(vonoprazan)制剂，在日本，证实了“抑制给予小剂量乙酰水杨酸时的胃溃疡或十二指肠溃疡的复发”和“抑制给予非甾体抗炎药物时的胃溃疡或十二指肠溃疡的复发”的效果，并且临床效果已经证明了抑制由给予乙酰水杨酸所引起的胃溃疡或十二指肠溃疡发作的效果。

专利文献1(WO 97/25064)公开了口服药物剂型，其特征在于包含肠溶衣层保护的酸敏感性质子泵抑制剂、至少一种非甾体抗炎药物和根据需要的可药用赋形剂，是固定单位剂型。

专利文献2(WO 2007/064274)公开了口服药物剂型，作为活性组分，其含有酸敏感性质子泵抑制剂和乙酰水杨酸或其衍生物，以及进一步任选的可药用赋形剂，其特征在于：所述剂型是口服固定复方药物剂型，其包含含有酸敏感性质子泵抑制剂的独立的物理单元、以及一个或多个含有乙酰水杨酸或其衍生物的其它独立的物理单元的组，其中，至少质子泵抑制剂被肠溶衣层保护。

专利文献3(WO 2005/076987)公开了包含下列的药物组合物：(a)治疗有效量的对酸不稳定的至少一种质子泵抑制剂；(b)至少一种缓冲剂，其量应该足以提高胃液pH值，达到防止至少一些质子泵抑制剂在胃液中进行酸降解的pH值；和(c)治疗有效量的至少一种非甾体抗炎药物。

专利文献4(WO 2002/098352)公开了适合于患者口服的单位剂量形式的药物组合物，包含∶(a)酸抑制剂，其存在量应该在给予一种或多种所述单位剂型时，能够有效使所述患者的胃中的pH值提高到至少3.5；(b)非甾体抗炎药物，其量应该在给予一种或多种所述单位剂型时，能够有效降低或消除所述患者的疼痛或炎症；其中，所述单位剂型提供了所述酸抑制剂、而后所述非甾体抗炎药物的协调释放，即，酸抑制剂先释放，使胃中的pH值升到至少3.5，而后，涂覆有肠溶衣的非甾体抗炎药物释放。

专利文献5(WO 2013/081177)公开了干包衣片剂，其具有内核和外层，其中，所述内核是包含乙酰水杨酸的肠溶包衣片，所述外层是包含质子泵抑制剂的肠溶微粒。

此外，沃诺拉赞(vonoprazan)和乙酰水杨酸可以各自以单一药物形式购买。然而，含有P-CAB(例如，沃诺拉赞(vonoprazan)，等)和乙酰水杨酸的片剂还是未知的。

[文献列表]