[发明专利]治疗HIV的工具

说明书

本发明涉及脱氧核糖核酸的非编码序列，其包含至少一个序列基序N¹N²CGN³N⁴，其中N是包含A、C、T或G的核苷酸，并且C是脱氧胞苷、G是脱氧鸟苷、A是脱氧腺苷并且T是脱氧胸苷，其用于治疗病毒感染。具体而言，脱氧核糖核酸的非编码序列与抗逆转录病毒治疗和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合。

技术领域

本发明涉及在治疗疾病如病毒感染中的联合及其用途。

相关技术简述

术语“免疫疗法”定义了通过刺激、诱导、增强或抑制免疫应答来治疗疾病。免疫疗法的策略是通过活化免疫系统来对抗疾病，如癌症、传染病、过敏和哮喘。

病毒感染可导致称为病毒潜伏期的状态，其特征在于个体细胞可逆的非增殖性感染状态。病毒潜伏期为病毒持续性和逃避免疫识别提供了重要机制(Pemg and Jones,Interdiscip Perspect Infect Dis,2010,p 262415)。

已知例如疱疹病毒利用遗传程序，允许其病毒基因组以最小的病毒基因表达持续。对于逆转录病毒，逆转录病毒cDNA稳定整合到宿主细胞基因组中是病毒基因组在感染细胞寿命期间持续的重要步骤。有逆转录病毒建立潜伏感染状态。术语潜伏期最初用于临床意义上的HIV-1，来描述初始感染与发展成艾滋病之间的长期无症状期。然而，清楚的是，即使在无症状期间，HIV-1在整个感染过程中都会积极复制。HIV-1逃避免疫应答的主要机制之一是通过逃逸突变的快速进化以通过中和抗体和溶细胞性T淋巴细胞消除识别(Bailey et al.,Curr Opin Immunol 16,p.470-476,2004)。然而，已经清楚的是，HIV-1可以在单个T细胞水平上建立潜伏感染状态。因此，去除潜伏储存库可能是改善HIV治疗的主要因素。

抗逆转录病毒疗法(ART)是指用于治疗逆转录病毒感染(如HIV感染)的药疗法。药物不会消除病毒，因此治疗后患者将无病毒。但是，当这些药物-或它们的选择联合给予时，它们可阻止病毒的生长。当病毒减慢时，艾滋病病毒也会减慢。抗逆转录病毒药物被称为ARV。联合的ARV疗法(cART)被称为高效ART(HAART)。

ARV药物以不同方式攻击HIV，且它们被分成所谓的类别。开发的第一类抗HIV药物是“核苷逆转录酶抑制剂”(也称为NRTI或“nukes”)。这些药物阻断利用HIV的遗传物质从RNA中创建DNA。AZT是这类最突出的成员。

另一类是“非核苷逆转录酶抑制剂”，也称为非-nukes或NNRTI，其也阻断RNA转录成DNA。

属于“蛋白酶抑制剂”类的成员阻断了将新HIV病毒的原料切割成特异性片段的步骤。最后，有阻止HIV进入细胞的“进入抑制剂”类和阻止HIV遗传物质整合到宿主基因组中的“HIV整合抑制剂”类。在本公开的含义内，cART指联合使用这些ARV类别的至少两个成员。

最近显示，通过潜伏期逆转剂(LRA)，特别是组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)联合抗逆转录病毒疗法(cART)，可以安全地破坏患者中HIV-1潜伏状态((Archin et al.,2012,Nature 487(7408):482-485；Rasmussen et al.,2013,Hum Vaccin Immunother 9(5))。然而，在大多数患者中明显的是，单独的潜伏感染细胞的再活化并不能减少HIV-1储存库。这似乎与免疫介导的杀伤再活化的细胞不足有关。然而，先天性和适应性免疫的活化具有活化HIV感染细胞的风险，从而使疾病进展。因此，免疫系统的活化是否会帮助HIV患者是有问题的。