[发明专利]白癜风的治疗

说明书

本发明涉及在需要的受试者中治疗(包括预防)白癜风的方法，包括向所述受试者给药药物有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X为CR1或N；Y为CH、C或N；R1为氢、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基；R2为氢、C1‑6烷氧基、卤素、‑C(O)C1‑6烷基、CN、卤代‑C1‑6烷基或‑C(O)NR4R5；R3为氢或C1‑6烷氧基；R4为氢或C1‑6烷基；R5为氢或C1‑6烷基；且m和n为各自独立选自1和2的整数。

技术领域

本发明涉及脾酪氨酸激酶(Syk)化合物、其水合物、溶剂合物或药物盐和包含SYK化合物的药物组合物的用途，以及使用这些化合物及其组合物治疗白癜风的方法。

背景技术

白癜风为皮肤的自身免疫性疾病，导致皮肤外形损伤，一般伴有白色斑点。这种病症会导致皮肤脱色，典型的是在部分或小块皮肤中，且影响约0.5-2％的世界人口。白癜风发生于皮肤缺乏功能性黑素细胞(黑色素-产生细胞)时。白癜风也会影响粘膜和眼睛。一些病例中可能存在白癜风的遗传倾向。白癜风发病的平均年龄为约20岁，最常见的发病年龄在10至30岁之间。

白癜风患者皮肤和血液中具有数量增加的自身反应性、黑素细胞特异性CD8+T细胞，这直接导致黑素细胞破坏。在白癜风期间，T细胞渗入皮肤并定位于黑素细胞及其靶细胞所在的表皮。在损伤皮肤中，发现CD8+ T细胞紧邻垂死的黑素细胞，一项研究报道称，从损伤皮肤分离的黑素细胞特异性CD8+ T细胞离体迁移到非损伤性皮肤中，原位发现它们的黑素细胞靶标，导致细胞死亡。表皮基底层中的黑素细胞生态位(niche)没有血管化，所以迁移到白癜风皮肤中的T细胞必须有效地穿过真皮找到它们的靶点并介导脱色。在白癜风期间促进黑素细胞特异性T细胞迁移进入并穿过皮肤的信号是未知的。最近有证据表明趋化因子CXCL0可能是该过程的基础(参见Rashighi等人，Science Translational Medicine2014，Feb.12，Vol.6，Issue 223，pp 223ra23)。

在白癜风中黑素细胞损失的确切原因仍有争议，但最近的观察指出细胞免疫在白癜风发病机理中的作用(参见例如Wang等(2011)Th17 Cells and Activated DendriticCells Are Increased in Vitiligo Lesions，PLoS ONE 6(4)：e18907)。

白癜风最常见于面部和四肢，通常是手部和手腕。脱色也可以发生在嘴、眼睛、鼻孔、生殖器和肚脐周围。脱色斑块是正常感觉皮肤的平坦区域，并且可能具有色素沉着过度的边缘。边缘通常是明确的但不规则的。在三色性白癜风中，在无色中心和周边未受影响的皮肤之间存在中间色素不足区。